Retina AMD Polska

Naukowcy doskonalą terapię genową w unikalnych przypadkach wrodzonego niedowidzenia

Tytuł oryginalny: Scientists Refine Gene Therapy for Rare Congenital Blindness

Wprowadzenie:

W 2008 r. grupa badawcza NEI poinformowała, że u trzech młodych niedowidzących, dotkniętych chorobą Lebera, w wyniku transferu genów uzyskano poprawę widzenia. Choroba LCA – wrodzona utrata wzroku – jest rzadkim schorzeniem genetycznym. We wrześniu 2011 r. Samuel G. Jacobson, MD, Ph.D. i jego zespół poinformowali, że wszyscy trzej pacjenci pozostali zdrowi 3 lata od zakończenia leczenia, a ich ostrość widzenia nie zmniejszyła się. Sprawozdanie podsumowuje także doświadczenia z leczenia 12 innych pacjentów.

LCA jest spowodowana mutacją w jednym z 17 różnych genów aktywnych w światłoczułej warstwie tkanki w tylnej części oka zwanej siatkówką. Jedna z postaci LCA jest wynikiem mutacji genu RPE65. Gen ten koduje białko, które, jeśli działa prawidłowo, bierze udział w procesie umożliwiającym komórkom fotoreceptorów w siatkówce uchwycenie światła i jego konwersję na sygnał postrzegany przez mózg jako obraz. Mutacje RPE65 hamują ten proces, zwany fototransdukcją, co prowadzi do szybkiego pogorszenia wzroku. Chociaż LCA znacznie ogranicza zdolność siatkówki do przechwytywania światła, to nadal spełnia ona inne funkcje zanim fotoreceptory ulegną degeneracji.

Celem terapii genowej jest leczenie chorób genetycznych, które są wynikiem braku lub zmutowania genów. W terapii genowej LCA wykorzystano jako wektor wirus towarzyszący adenowirusom (AAV), aby wstawić skopiowany gen RPE65 do nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE). Nabłonek ten to warstwa komórek siatkówki, w której następuje ekspresja białka RPE65. AAV jest wirusem nie powodującym choroby, co czyni go doskonałym wektorem do przenoszenia genów do komórek biorcy.

Trzem pierwszym uczestnikom badania, w wieku nieco ponad dwudziestu lat, wstrzyknięto zmodyfikowany genetycznie wektor RPE65-AAV w wybrane obszary RPE pod siatkówką. W ciągu kilku tygodni od iniekcji widzenie wszystkich trzech osób poprawiło się, co świadczy o pomyślnej transfekcji genu RPE65. Mimo że większość uczestników nie doświadczyła poprawy ostrości wzroku – umiejętność czytania liter na tablicy wizji podniosła się. Czułość widzenia w dzień wzrosła 50 razy, a w nocy aż 63000 razy. Co ważne, nie było żadnych niepokojących objawów związanych z wektorem wirusowym.

Postęp prac:

Po uzyskaniu zachęcających wyników w 2008 r. naukowcy starali się poprawić technikę badawczą poprzez ocenę kilku zmiennych. W szczególności zwiększono dawkę wektora wirusowego przez dwa podsiatkówkowe zastrzyki w różnych obszarach siatkówki. Wstrzyknięto wektor pod bogaty w fotoreceptory obszar siatkówki zwany dołkiem siatkówki. Wreszcie leczeniu poddano pacjentów młodszych, przypuszczalnie z mniejszym ubytkiem fotoreceptorów.

Do tej pory wszyscy z 15 pacjentów doświadczyli umiarkowanej poprawy widzenia bez powikłań związanych z wektorem AAV. Dwóch uczestników osiągnęło istotną klinicznie poprawę ostrości wzroku, rozumianą jako umiejętność czytania dodatkowo 3 lub więcej wierszy (5 liter) na tablicy kontrolnej.

Dodatkowe wstrzyknięcie bezpiecznie rozszerzyło obszar siatkówki narażony na aktywność wektora RPE65-AAV. Badanie czułości pola widzenia pozwoliło wykryć zmiany wrażliwości poszczególnych fotoreceptorów. W porównaniu do czułości przed dokonaniem transferu genu, po leczeniu czułość fotoreceptorów w pobliżu miejsca iniekcji wzrosła.

Naukowcy nie byli w stanie wykazać, że wstrzyknięcie wektora pod dołek dało lepsze wyniki w porównaniu do iniekcji w inne części siatkówki. Dzięki wykorzystaniu optycznej tomografii koherentnej, nieinwazyjnej techniki stosowanej do badania struktury siatkówki, u niektórych uczestników, którzy otrzymali zastrzyki poddołkowe zauważono przerzedzania, które sugerują utratę fotoreceptorów.

Młodsi pacjenci, w przeciwieństwie do starszych, nie doświadczyli poprawy widzenia. Rzeczywiście, dwaj pacjenci z największą poprawą ostrości wzroku należeli do najstarszych poddanych badaniu. Naukowcy przypuszczają, że liczba i stan zdrowia pozostałych fotoreceptorów ma większe znaczenie niż wiek, ponieważ tempo utraty fotoreceptorów znacznie różni się wśród osób chorych na LCA z niedoborem RPE65. Odkrycie to sugeruje, że leczenie może być najkorzystniejsze dla starszych pacjentów z bardziej powolnym wyrodnieniem fotoreceptorów.

Zapewnienie bezpieczeństwa był podstawą zarówno tego badania jak i innych testów terapii genowej u osób chorych na LCA z niedoborem RPE65. Dlatego podjęto konserwatywne podejście, które ograniczało leczenie tylko do oka gorzej widzącego. W przyszłości naukowcy planują poszukiwania dalszej poprawy wzroku trzykrotnie wstrzykując wektor RPE65-AAV do zdrowszego oka pacjenta.

Wnioski praktyczne:

Terapeutyczny przeszczep genów jest bezpieczną i skuteczną metodą poprawy jakości widzenia u ludzi chorych na LCA z niedoborem RPE65. Chorobę tę do niedawna uważano za nieuleczalną. Rezultaty badań sugerują, że terapia może pomóc pacjentom, u których ze względu na wiek uważano przeszczep za niecelowy i otwierają pole zastosowań transferu genów w innych chorobach zwyrodnieniowych siatkówki.

Październik 2011 r.

Tłumaczyła: Anna Wszołek

Góra