Aspekty genetyczne     

¹Anna Skorczyk-Werner, ^1,2Maciej R. Krawczyński

¹Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

²Centra Genetyki Medycznej GENESIS w Poznaniu

Wprowadzenie

Obciążenie wadą wrodzoną lub chorobą genetyczną jednego bądź obojga przyszłych rodziców lub występowanie takiej choroby w rodzinie, może budzić obawy o zdrowie planowanego potomstwa. Posiadanie wiarygodnych informacji na ten temat jest warunkiem świadomego rodzicielstwa, a niewłaściwie udzielona porada może skutkować niepotrzebną rezygnacją z planów prokreacyjnych w przypadku niskiego ryzyka lub odwrotnie – nieuświadomionym, wysokim ryzykiem posiadania chorych dzieci i nieplanowanym powtarzaniem się choroby w rodzinie.

Podstawowym czynnikiem warunkującym treść porady jest typ uwarunkowania choroby. Wśród chorób uwarunkowanych genetycznie wyróżnia się choroby jednogenowe, aberracje chromosomowe oraz choroby wieloczynnikowe. Większość chorób oczu o podłożu genetycznym stanowią choroby jednogenowe. Aberracje chromosomowe to choroby spowodowane zmianą liczby lub struktury chromosomów. Izolowane wady lub choroby oczu nigdy nie są powodowane przez aberracje chromosomowe, gdyż zmiany chromosomowe prowadzą zawsze do bardziej złożonych zespołów wad. Choroby wieloczynnikowe uwarunkowane są współdziałaniem wielu genów, którego efektem jest predyspozycja do wystąpienia choroby. Jednak w etiologii chorób wieloczynnikowych znaczenie mają także czynniki środowiskowe wpływające na ujawnienie się choroby u osób predysponowanych. Do chorób wieloczynnikowych należy większość izolowanych wad wrodzonych (np. większość przypadków szczeliny tęczówki), a także wiele częstych chorób wieku dorosłego (np. większość przypadków jaskry, zaćmy lub zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem).

Ryzyko genetyczne

Ryzyko genetyczne, czyli prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u potomstwa lub rodzeństwa ocenia się indywidualnie w każdej rodzinie i dla każdego jej członka. Ryzyko wyrażane jest w procentach i jest ściśle związane ze sposobem dziedziczenia choroby. Choroby jednogenowe, również te dotyczące narządu wzroku, mogą być dziedziczone na jeden z pięciu sposobów: autosomalny dominujący, autosomalny recesywny, sprzężony z chromosomem X recesywny, sprzężony z chromosomem X dominujący i mitochondrialny.

Kluczowe dla oceny ryzyka powtórzenia się choroby w rodzinie jest właściwe rozpoznanie przyczynowe. W większości przypadków, postawienie rozpoznania przyczynowego wymaga porady lekarza genetyka, a w wielu sytuacjach konieczne jest wykonanie badań genetycznych u osoby obciążonej chorobą genetyczną oczu. Ponadto, zdarza się, ta sama choroba genetyczna może być dziedziczona w różny sposób, co przekłada się na różne wartości ryzyka odziedziczenia choroby. Ryzyko genetyczne jest inne np. w przypadku zwyrodnienia barwnikowego siatkówki dziedziczonego autosomalnie dominująco i tej samej choroby dziedziczonej autosomalnie recesywnie. Zatem, aby odpowiedzieć na pytanie jakie jest ryzyko odziedziczenia choroby przez potomstwo niezbędne jest ustalenie sposobu dziedziczenia danej choroby genetycznej w rodzinie. Podczas pierwszej wizyty w poradni genetycznej lekarz genetyk przeprowadza wywiad rodzinny na podstawie którego wykreśla rodowód rodziny. Rodowód jest graficznym przedstawieniem wywiadu rodzinnego, pozwalającym na całościowy przegląd obciążenia rodziny poszczególnymi chorobami i sposobu ich dziedziczenia.

Choroby jednogenowe

Przyczyną choroby jednogenowej jest mutacja, czyli uszkodzenie pojedynczego genu, prowadzące do jego nieprawidłowego działania i w efekcie do choroby. Geny znajdują się w 46 chromosomach, na które składają się 22 pary chromosomów autosomalnych (tzw. autosomów) i jedna para chromosomów płciowych (w układzie XX u kobiet oraz XY u mężczyzn). Każdy gen autosomalny występuje zatem w dwóch kopiach – jedna z nich pochodzi od matki, a druga od ojca. Geny zlokalizowane w chromosomie X występują w dwóch kopiach u kobiet i jako pojedyncza kopia u mężczyzn. Geny występują w populacji w postaci wielu różnych wariantów (alleli), z których większość jest prawidłowa, jednak niektóre z nich mogą być zmutowane, czyli zawierać patogenną zmianę sekwencji. Zależnie od sposobu  dziedziczenia, do spowodowania choroby może wystarczać mutacja jednej kopii genu lub konieczne jest wystąpienie mutacji w obu kopiach.

Dziedziczenie autosomalne dominujące związane jest na ogół z występowaniem mutacji w jednej kopii genu. Choroba występuje równie często i przebiega tak samo u obu płci. Osoba chora obciążona jest 50%-owym ryzykiem powtórzenia się choroby u potomstwa, niezależnie od liczby posiadanych wcześniej zdrowych czy chorych dzieci. Choroba taka może też pojawić się nieoczekiwanie u dziecka zdrowych rodziców na skutek tzw. świeżej mutacji, jednak jest to zjawisko generalnie rzadkie, choć w przypadku niektórych chorób może odpowiadać za znaczącą część osób chorych.

Dziedziczenie autosomalne recesywne związane jest zawsze z występowaniem mutacji w obu kopiach genu. Choroba występuje i przebiega tak samo, niezależnie od płci. Choroby te dziedziczone są zwykle po obojgu rodzicach, którzy na ogół są zdrowi, lecz są bezobjawowymi nosicielami pojedynczej mutacji. Sprzyja temu spokrewnienie rodziców. Taka para zdrowych rodziców-nosicieli obciążona jest 25%-owym ryzykiem wystąpienia choroby u każdego dziecka. Zatem, 25%-owe ryzyko powtarzalności choroby dotyczy ew. rodzeństwa chorych dzieci. Natomiast osoba chora ma na ogół dzieci zdrowe (ryzyko zwykle poniżej 1%), jeśli tylko partner/partnerka nie choruje na tę samą chorobę, ani nie pochodzi z rodziny nią dotkniętej. Niezwykle rzadko, osoba chora może przypadkiem trafić na partnera/partnerkę będącego zdrowym nosicielem pojedynczej mutacji w tym samym genie – wówczas ryzyko dla potomstwa wynosi 50%. W przypadku dwojga partnerów chorujących na tę samą chorobę powodowaną mutacjami tego samego genu, choroba powtórzy się u każdego dziecka.

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X recesywne związane jest z występowaniem choroby praktycznie wyłącznie u mężczyzn (z niezwykle rzadkimi wyjątkami). Chory mężczyzna posiada pojedynczą, zmutowaną kopię genu na swoim jedynym chromosomie X. Choroba jest na ogół dziedziczona od zdrowej matki nosicielki, która ma jedną kopię genu prawidłową i jedną zmutowaną. Rzadziej choroba jest efektem świeżej mutacji genu u mężczyzny. Kobieta nosicielka ma 50%-owe ryzyko wystąpienia choroby u synów i powtórzenia się nosicielstwa u córek. Chory mężczyzna ma dzieci zdrowe, ale jego wszystkie córki są zawsze nosicielkami, zatem choroba może powtórzyć się u wnuka lub siostrzeńca chorego mężczyzny.

Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X dominujące związane jest z występowaniem choroby zarówno u kobiet, jak i mężczyzn posiadających jedną zmutowaną kopię genu na chromosomie X. Dla mężczyzny jest to jedyny chromosom X, zatem przekaże chorobę wszystkim swoim córkom, a nigdy nie przekaże jej synom (którzy otrzymują od ojca chromosom płciowy Y). Chore kobiety mają 50%-owe ryzyko przekazania choroby potomstwu, niezależnie od płci dziecka. Typowe dla tego dziedziczenia jest występowanie pełnoobjawowej choroby u mężczyzn i zróżnicowana, często łagodniejsza manifestacja u kobiet.

Dziedziczenie mitochondrialne, zwane też dziedziczeniem matczynym, dotyczy bardzo nielicznych jednostek chorobowych, z których najbardziej znaną jest dziedziczna neuropatia nerwów wzrokowych Lebera. Dziedziczenie to polega na możliwości przekazywania choroby na potomstwo wyłącznie przez matki, które mogą być chore, ale zwłaszcza w przypadku neuropatii Lebera, często są zdrowe. Mężczyźni nigdy nie przekażą choroby potomstwu.

Badania genetyczne

W niektórych genetycznych chorobach oczu trudno jest określić rozpoznanie przyczynowe na podstawie objawów, przebiegu choroby, a nawet wyników szczegółowych badań okulistycznych. W wielu sytuacjach określenie sposobu dziedziczenia możliwe jest dopiero po wykonaniu badań genetycznych u chorego. Trudności przysparza również rozpoznanie sposobu dziedziczenia w przypadkach sporadycznych, czyli gdy choroba genetyczna oczu występuje tylko u jednej osoby w rodzinie (np. u przyszłego rodzica lub u pierwszego dziecka). W takich sytuacjach również dopiero wykonanie badań genetycznych pozwala ustalić właściwe rozpoznanie i określić ryzyko odziedziczenia choroby przez potomstwo. Postawienie rozpoznania na poziomie molekularnym, czyli ustalenie jaka mutacja lub mutacje i w jakim genie powodują chorobę u pacjenta, nie tylko umożliwia ocenę ryzyka genetycznego i rokowania wzrokowego, ale nabrało ostatnio szczególnego znaczenia w związku z rozwojem tzw. terapii genowej, jako sposobu leczenia niektórych genetycznych chorób oczu. Decyzję jakie badanie należy wykonać u pacjenta podejmuje wyłącznie lekarz genetyk. Zlecenie badania genetycznego przez lekarza innej specjalności, grozi niewłaściwym wyborem testu i nieskuteczną diagnostyką. Rodzaj i metoda zlecanego badania genetycznego uzależnione są przede wszystkim od podejrzewanej etiologii choroby.

W przypadku podejrzenia aberracji chromosomowej np. u dziecka z zespołem wad wrodzonych, w tym wadami oczu, badanie wykonuje się metodami cytogenetycznymi. Wśród metod cytogenetycznych wyróżnia się badanie kariotypu i metody cytogenetyki molekularnej, takie jak porównawcza hybrydyzacja genomowa do mikromacierzy (ang. aCGH – array Comparative Genomic Hybridization), która pozwala na identyfikację w chromosomach wielokrotnie mniejszych defektów niż te wykrywane badaniem kariotypu.

W przypadku podejrzenia choroby jednogenowej badania oparte są przede wszystkim na technikach sekwencjonowania DNA, a wybór odpowiedniego badania zależy od tego czy podejrzewana choroba zawsze jest powodowana przez mutacje jednego genu, czy też może być efektem mutacji w jednym z wielu różnych genów. W przypadku podejrzenia mutacji w jednym genie (lub kilku niewielkich genach) na ogół wykonuje się klasyczne sekwencjonowanie Sangera, które umożliwia poznanie sekwencji nukleotydowej genu, a zatem poszukiwanie mutacji. Przykładowo u pacjenta z rozpoznaniem młodzieńczego rozwarstwienia siatkówki można wykonać sekwencjonowanie genu RS1, który jest niewielki, bo obejmuje 6 eksonów i jest jedynym genem powiązanym z tą chorobą. W przypadku dużych genów, a także chorób heterogennych genetycznie, czyli takich, które mogą być spowodowane przez mutacje w jednym z dziesiątek, a nawet setek genów, konieczne jest wykorzystanie technologii sekwencjonowania następnej generacji. Sekwencjonowanie następnej generacji (ang. NGS – Next Generation Sequencing) umożliwia jednoczesne sekwencjonowanie dowolnej liczby genów jednocześnie. Obecnie dostępne są tzw. panele genowe NGS obejmujące geny związane z wybranymi chorobami oczu np. zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki lub panele do poszukiwania mutacji we wszystkich opisanych dotąd genach związanych z genetycznymi chorobami siatkówki.

Niekiedy badanie molekularne wymaga uzupełnienia o poszukiwanie mutacji niewykrywalnych technikami sekwencjonowania DNA. Wówczas wykorzystuje się inne metody badań molekularnych. W bardziej złożonych i niejednoznacznych przypadkach, możliwe jest również sekwencjonowanie całego eksomu (ang. WES – Whole Exome Sequencing) czyli części kodujących wszystkich genów w genomie człowieka. W przypadku tego badania można wykryć mutacje nawet w genach dotąd nie powiązanych z daną chorobą.

Badania genetyczne w kierunku obciążenia chorobą genetyczną można wykonać w różnym czasie: po urodzeniu u dziecka lub dorosłego (badania postnatalne), w trakcie ciąży u płodu (badania prenatalne), a w niektórych przypadkach możliwa jest również diagnostyka preimplantacyjna. W przypadku badań wykonywanych postnatalnie np. u dziecka z podejrzeniem choroby oczu lub wady wrodzonej lub osoby dorosłej z obciążonym wywiadem rodzinnym planującej potomstwo najczęściej pobiera się niewielką ilość krwi żylnej. W przypadku badań prenatalnych, które mają na celu ustalenie czy u dziecka występuje choroba genetyczna lub wada wrodzona stwierdzana w rodzinie, materiałem może być płyn owodniowy, fragmenty kosmówki lub krew pępowinowa. Diagnostyka preimplantacyjna wiąże się z metodą zapłodnienia pozaustrojowego. Niektóre kliniki leczenia niepłodności metodą zapłodnienia in vitro oferują badanie genetyczne komórek zarodka przed jego implantacją do macicy.

Pytania i odpowiedzi

Jakie jest prawdopodobieństwo dziedziczenia przez dziecko chorób oczu powodujących problemy ze wzrokiem u rodziców?

Nie ma prostej odpowiedzi na to pytanie. Ryzyko odziedziczenia przez dziecko chorób oczu występujących u rodziców zależne jest bezpośrednio od rozpoznania przyczynowego u rodzica. Większość dziedzicznych chorób oczu wykazuje tzw. dziedziczenie jednogenowe (patrz wyżej). Upraszczając, jeśli choruje jedno z rodziców, a choroba dziedziczy się w sposób dominujący – wówczas ryzyko odziedziczenia jest wysokie i sięga 50%. Jeśli zaś jest to choroba recesywna – wówczas ryzyko jest niskie (<1%). Wyjątkowe są pod tym względem choroby mitochondrialne dziedziczone po matce oraz niezwykła sytuacja, w której oboje rodzice chorują na tę samą chorobę recesywną – wówczas ryzyko może sięgać 100%.

Precyzyjne określenia ryzyka genetycznego dla konkretnej pary rodziców możliwe jest jednak tylko po konsultacji genetycznej, a niekiedy dopiero po wykonaniu odpowiednich badań genetycznych.

Jakie rodzaje chorób dziedziczone są najczęściej?

Jak wspomniano powyżej, najczęściej dziedziczone przez potomstwo są choroby należące do grupy chorób jednogenowych, uwarunkowanych dominująco lub mitochondrialnie. Z klinicznego punktu widzenia są to przede wszystkim: wybrane choroby dystroficzne siatkówki, dziedziczne zaniki/neuropatie nerwów wzrokowych, dysgenezje odcinka przedniego oka (np. aniridia), zaćma wrodzona oraz niektóre zespoły chorobowe (np. zespoły Marfana, Sticklera, Axenfelda-Riegera itp.).

Czy przy dziedziczeniu ma znaczenie to, u którego z rodziców występuje choroba genetyczna powodująca problemy ze wzrokiem?

W odniesieniu do chorób autosomalnych dominujących i autosomalnych recesywnych nie ma to znaczenia. Jeśli jedno z rodziców choruje na chorobę autosomalną dominującą – ryzyko dla potomstwa zawsze wynosi 50%, a płeć potomstwa również nie gra roli. W odniesieniu do chorób sprzężonych z chromosomem X oraz chorób mitochondrialnych, płeć chorego rodzica jest jednym z najważniejszych czynników warunkujących ryzyko dla potomstwa (patrz wyżej).

Czy możliwe jest wykonanie badań sprawdzających przed porodem, czy dziecko odziedziczy chorobę genetyczną?

Jak wspomniano wyżej, badania, które można wykonać przed urodzeniem możemy podzielić na badania prenatalne i preimplantacyjne. Te pierwsze wykonuje się w trakcie już trwającej ciąży i możliwe są od około 7-8 tygodnia ciąży. Wynik badania daje nam informację o występowaniu lub braku choroby u dziecka już we wczesnej ciąży. Drugie natomiast związane są z koniecznością skorzystania z technik zapłodnienia pozaustrojowego in vitro, które pozwalają na wykonanie badania genetycznego zarodka przed jego implantacją do jamy macicy. Badanie pozwala na wybór zarodka poddawanego implantacji, co pozwala uniknąć powtórzenia się choroby u potomstwa.

Czy możliwe jest wykonanie szerszych badań genetycznych, gdy kobieta urodziła chore dziecko, bądź poroniła?

Oczywiście po zakończeniu ciąży możliwe jest wykonanie szerszych badań genetycznych. W przypadku powtarzających się poronień istnieją wskazania do wykonania badań kariotypu u obojga rodziców w kierunku nosicielstwa zrównoważonych aberracji chromosomowych. W przypadku uzasadnionego podejrzenia, że poronienie związane było z konkretną recesywną chorobą jednogenową, można również wykonać badania w kierunku nosicielstwa danej choroby recesywnej.

W przypadku urodzenia się chorego dziecka z podejrzeniem choroby uwarunkowanej genetycznie, powinno ono mieć zlecone odpowiednio dobrane do podejrzeń badanie genetyczne. Ma ono na celu nie tylko postawienie rozpoznania oraz wskazanie rokowania i optymalnej pomocy, ale też określenie ryzyka powtarzania się choroby u kolejnych dzieci.

Czy badania genetyczne są finansowane przez NFZ?

Finansowanie badań genetycznych przez NFZ zależy od kontraktu podpisanego z danym ośrodkiem diagnostyki i poradnictwa genetycznego. Na ogół, obecne kontrakty pozwalają na wykonanie badania kariotypu, prostych badań w kierunku rearanżacji strukturalnych (np. badania techniką MLPA) lub sekwencjonowania niedużych genów. Nowoczesne badania oparte na technikach arrayCGH, sekwencjonowaniu panelowym NGS lub WES na ogół nie są finansowane, zatem są dostępne dla pacjentów wyłącznie odpłatnie.

Gdzie szukać pomocy gdy dziecko urodzi się z chorobą lub wadą narządu wzroku?

Dziecko, u którego krótko po urodzeniu, bądź w wieku późniejszym, rozpoznaje się chorobę narządu wzroku, powinno w pierwszej kolejności trafić na kompleksową diagnostykę okulistyczną do specjalistycznej jednostki okulistyki dziecięcej – najlepiej w ośrodku akademickim. Ośrodek taki powinien mieć możliwość pełnego badania okulistycznego małego dziecka (również w znieczuleniu ogólnym), w tym badań obrazowych (np. FAF i OCT) i elektrofizjologicznych (zwł. ERG i VEP) narządu wzroku. Takie wyspecjalizowane jednostki wyższej referencji działają np. w Białymstoku, Katowicach, Poznaniu, Szczecinie, Warszawie czy Wrocławiu.

W każdym przypadku rozpoznania lub podejrzenia choroby o podłożu genetycznym, bezwzględnie konieczne jest skierowanie dziecka wraz z rodzicami na konsultację genetyczną do poradni genetycznej, najlepiej wyspecjalizowanej w zakresie oftalmogenetyki (czyli genetycznie uwarunkowanych chorób narządu wzroku). Taka wyspecjalizowana jednostka działa na przykład w Poznaniu.

Czy wczesne rozpoznanie choroby narządu wzroku u dziecka i podjęcie leczenia gwarantuje zachowanie lub poprawę widzenia dziecka?

Wszystko zależy od postawionego rozpoznania. W niektórych chorobach nie ma możliwości podjęcia leczenia i poprawy widzenia u dziecka. Jednak w wielu przypadkach, np. zaćmy  wrodzonej, jaskry wrodzonej lub wybranych chorób metabolicznych wczesna interwencja lecznicza często pozwala na uratowanie widzenia. W innych chorobach wczesne rozpoznanie pozwala na podjęcie działań spowolniających lub zatrzymujących przebieg choroby. Może tak być np. w chorobie Stargardta lub dziedzicznej neuropatii nerwów wzrokowych Lebera. Bardzo obiecujące są w tym względzie perspektywy tzw. terapii genowej, pozwalającej na przywrócenie funkcji uszkodzonych genów – jednak również w ich przypadku wydaje się, że istnieje pewne „okno terapeutyczne”, czyli okres w którym leczenie ma szansę dać optymalne rezultaty. Leczenie takie jest jednak niezwykle kosztowne i dostępne obecnie tylko w odniesieniu do defektów kilku wybranych genów (czyli po diagnostyce genetycznej).

Czy ciąża lub poród mogą spowodować pogorszenie wzroku? Jakich chorób to dotyczy?

W odniesieniu do większości genetycznie uwarunkowanych chorób narządu wzroku ciąża o prawidłowym przebiegu i fizjologiczny poród drogą naturalną nie powinny powodować pogorszenia stanu narządu wzroku. Oczywiście warunkiem jest optymalna opieka położnicza oraz wczesna diagnostyka i leczenie ew. powikłań ciąży (takich jak: cukrzyca ciążowa, nadciśnienie tętnicze, rzucawka i stany przedrzucawkowe).

Wyjątek stanowią jednostki chorobowe związane z występowaniem wysokiej krótkowzroczności zwyrodnieniowej, zagrożenia odwarstwieniem siatkówki, niekontrolowanej jaskry z wysokim ciśnieniem wewnątrzgałkowym, niektóre choroby rogówki (zwł. prowadzące do jej ścieńczenia oraz wybrane stany pooperacyjne (np. po usunięciu zaćmy), które mogą stanowić wskazanie do rozwiązania ciąży drogą cięcia cesarskiego.

W każdym przypadku konieczne jest jednak podejście indywidualne i zwrócenie się do prowadzącego okulisty o wytyczne dotyczące ciąży i porodu.

Czy inne choroby towarzyszące (np. nadciśnienie, cukrzyca itp.) powodują nasilenie się w ciąży problemów ze wzrokiem?

Cukrzyca i nadciśnienie są chorobami, które niezależnie od innych problemów mogą prowadzić do poważnych powikłań okulistycznych. Jeżeli współwystępują one z genetycznie uwarunkowaną chorobą narządu wzroku, mogą nasilać występujące u pacjenta problemy ze wzrokiem. Ma to również znaczenie w ciąży, w której nawet u kobiet wcześniej nie mających takich problemów ze zdrowiem, może rozwinąć się cukrzyca ciążowa lub nadciśnienie. Właściwa opieka położnicza powinna jednak pozwolić na wczesne rozpoznanie i leczenie takich zagrożeń, co pozwoli również na uniknięcie pogorszenia stanu narządu wzroku.