Retina AMD Polska

retinitis pigmentosa

Retinitis pigmentosa oraz współistniejące zespoły chorobowe

Retinitis pigmentosa (RP) jest terminem wprowadzonym przez Dondersa w 1857 roku, obejmującym grupę schorzeń charakteryzujących się następującymi cechami:

  • mają charakter dziedziczny,
  • ich przebieg jest postępujący,
  • przebiegają ze zmianami zanikowymi siatkówki i utratą komórek siatkówki; zmiany zanikowe dotyczą najpierw fotoreceptorów i nabłonka barwnikowego siatkówki, a w późniejszych fazach choroby – także komórek warstw wewnętrznych.

Nazwa retinitis pigmentosa jest w sensie merytorycznym nieprawidłowa i myląca, ponieważ proces chorobowy nie ma charakteru „zapalnego”, jest natomiast procesem degeneracyjnym, uwarunkowanym genetycznie.
RP była tematem bardzo licznych badań i publikacji, opisywano ją pod różnymi nazwami:

  • “zwyrodnienie tapetoretinalne” (Leber),
  • “pierwotne zwyrodnienie barwnikowe siatkówki”,
  • “retinopatia barwnikowa”
    oraz
  • “dystrofia pręcikowo-czopkowa”.

Określenie retinitis pigmentosa (RP) jest nazwą używaną (mimo braku podstaw anatomopatologicznych) nadal, co jest uzasadnione historycznie oraz zwyczajowo. Retinitis pigmentosa występuje jako choroba izolowana, tj. „typowe RP”, oraz w przebiegu innych chorób i zespołów chorobowych.
W statystykach światowych częstość występowania RP określa się średnio na 1:5000. W Szwajcarii częstość zachorowań na kształtuje się na poziomie 1:7000, w Chinach 1:4016, w Izraelu 1:4500.

Objawy kliniczne „typowego RP”

Jednym z podstawowych objawów RP jest ślepota nocna – nyktalopia. W przebiegu typowego RP pierwszym pojawiającym się objawem są zwykle zaburzenia widzenia nocnego, zaczynające się w 1. lub 2. dekadzie życia. Część pacjentów, szczególnie tych, którzy zamieszkują duże miasta, spostrzega ten objaw często dopiero w zaawansowanej fazie choroby. Ślepota nocna, jako jeden z najważniejszych objawów RP, występuje średnio w 10. roku życia w postaci autosomalnie recesywnej, a w 23. roku życia w postaci autosomalnie dominującej. Należy jednak pamiętać, że nyktalopia nie jest objawem patognomonicznym dla RP, może zatem występować w szeregu innych dystrofii siatkówkowych, np. we wrodzonej ślepocie nocnej, AMD, wysokiej krótkowzroczności i innych.
Kolejnym ważnym objawem klinicznym RP jest postępująca utrata obwodowego pola widzenia. Następuje szczególnie szybko u osób, u których choroba zaczęła się we wczesnym dzieciństwie. Pierwsze ubytki pola widzenia pojawiają się w jego strefie pośredniej, między 30° a 50° od punktu fiksacji. W strefie pośredniej tworzy się dalej ubytek pierścieniowaty, który poszerza się na daleki obwód pola widzenia, skroniowo, ku dołowi, a następnie ku nosowi.
W pierwszej fazie choroby dochodzi do utraty obwodowego pola widzenia, zwykle po tym następuje także stopniowa utrata lub upośledzenie widzenia centralnego. Utrata obwodowego pola widzenia postępuje w sposób zróżnicowany. Berson i wsp. na podstawie długoletnich obserwacji ustalili, że średnia roczna utrata pola widzenia wynosi 4,6%. Massof i inni w typowej postaci RP zaobserwowali w ciągu 4,5 roku utratę obwodowego pola widzenia o blisko 50%. Zawężanie pola widzenia generalnie jest procesem symetrycznym w obojgu oczach, z wyjątkiem fenotypu sprzężonego z chromosomem X, gdzie odnotowano zmiany asymetryczne.
W zaawansowanym stadium choroby stwierdza się lunetowe pole widzenia. Pogląd, jakoby w typowym RP widzenie centralne pozostawało niezmienione, jest nieprawdziwy.
Przyczyną spadku ostrości wzroku w przebiegu RP są obrzęk drobnotorbielowaty (CME), przecieki z naczyń siatkówki, zmiany w obrębie nabłonka barwnikowego siatkówki oraz zwłóknienia przedsiatkówkowe w rejonie plamki.
Zaburzenia widzenia barwnego występują tylko wtedy, kiedy ostrość wzroku spada poniżej wartości 0,5, co jest związane z dysfunkcją systemu czopkowego.
Część pacjentów zgłasza skargi na fotopsje, które są zawsze zwiastunem zmian degeneracyjnych w siatkówce. Heckenlively stwierdził występowanie fotopsji w 35% obserwowanych przypadków typowego RP. Pojawienie się fotopsji jest także sygnałem do dokładnego zbadania dna oka, ponieważ mogą one wyprzedzać odwarstwienie siatkówki lub są jego wczesnym objawem.
Klasyczny obraz dna oka w RP jest charakterystyczny. Stwierdza się bladą, woskową tarczę nerwu wzrokowego, wąskie naczynia oraz złogi barwnika w formie „ciałek kostnych” lub ziarnistości drobnych, a także większych, nieregularnych złogów. W zaawansowanych przypadkach zanik nabłonka barwnikowego siatkówki (nbs) odsłania mniejsze lub większe obszary naczyń naczyniówki.
Zmiany na dnie oka w RP są w wysokim odsetku przypadków symetryczne. We wszystkich postaciach klinicznych RP, dno oka może być prawidłowe lub bliskie prawidłowego, w przeciwieństwie do zmian w polu widzenia, które występują w każdej postaci.
Zmiany na dnie oka, zwłaszcza w postaciach ujawniających się wcześnie, pojawiają się w późniejszych stadiach choroby. Nierzadko zatem rozpoznanie “retinitis pigmentosa sine pigmento” jest przedwczesne.
We współistniejącej wysokiej krótkowzroczności dołączają się typowe zmiany dla tej wady. Za najbardziej typowe zmiany dna oka w RP uważa się wąskie naczynia oraz zmiany barwnikowe w strefie pośredniej i na obwodzie dna oka. Okolica plamki charakteryzuje się wzmożonym, błyszczącym refleksem, niekiedy jest pomarszczona, rzadziej obserwuje się owalne ognisko zaniku (macular coloboma). Patologiczne złogi barwnika pochodzą z rozpadu nbs, odkładają się wewnątrzsiatkówkowo, okołonaczyniowo.
W postaci sektorowej RP – zmiany barwnikowe i zaniki nbs dotyczą ograniczonego obszaru siatkówki. Sektorowa postać RP jest dziedziczona autosomalnie dominująco i recesywnie, przebiega często bezobjawowo. Zajęty chorobą sektor jest zlokalizowany najczęściej pod plamką, w nosowej lub dolnej części siatkówki. Bardzo rzadko dotyczy innych rejonów. U kobiet w postaci RP sprzężonej z chromosomem X, rzadziej u młodych mężczyzn, stwierdza się żółtawobiały lub złoty, metaliczny refleks z dna oka. Podobny refleks można stwierdzić także w dystrofii czopkowo-pręcikowej. Cideciyan i Jacobson sugerują, że źródłem takiego refleksu są zmiany zwyrodnieniowe w systemie czopkowym.
Tarcza nerwu wzrokowego we wczesnych stadiach choroby jest prawidłowa, żółtawowoskowego lub bladobiałego wyglądu nabiera w późniejszym przebiegu. Złotawy lub białawy pierścień dookoła tarczy (halo) nerwu wzrokowego pojawia się w zaawansowanym stadium. Blada tarcza nerwu wzrokowego jest następstwem zaniku włókien nerwu wzrokowego i przerostu gleju w jej obrębie. W badaniach angiograficznych często stwierdza się rozlane przecieki. Przyczynami utraty ostrości wzroku w RP są obrzęk i zmiany drobnotorbielowate (CME) plamki.
Zmiany okolicy plamki mogą przypominać objawy spotykane także w chorobie Coatsa (tylko w postaciach autosomalnie dominującej i recesywnej). W ciele szklistym u pacjentów z RP stwierdza się najczęściej całkowite tylne odczepienie, rzadziej męty i strefy kondensacji ciała szklistego.
Najczęstszym powikłaniem RP w zakresie przedniego odcinka oka jest zaćma. W przedziale wiekowym 20-35 lat występuje w 52% przypadków RP autosomalnie dominującej, w 39% przypadków postaci recesywnej oraz w 72% przypadków postaci sprzężonej z chromosomem X. W 35-51% ma charakter zaćmy podtorebkowej tylnej.
Jaskra pierwotna otwartego kąta występuje w RP częściej niż w populacji zdrowej. W sektorowej postaci RP częściej stwierdza się nadwzroczność i jaskrę zamkniętego kąta. Wysoka krótkowzroczność i astygmatyzm często współistnieją z RP.

Badania dodatkowe

W diagnostyce RP stosuje się badania psychofizyczne i elektrofizjologiczne. Do badań psychofizycznych zalicza się:

badanie pola widzenia:

1.a. kinetyczne,
1.b. perymetryczne,
2. badanie adaptacji – adaptometrię,
3. densydometrię.

Ad. 1. a. Kinetyczne badanie pola widzenia najlepiej nadaje się do określenia obwodowych jego granic, z lunetowym polem włącznie.
Ad. 1. b. Stosując perymetrię statyczną, Massof i Finkelstein podzielili pacjentów z RP na dwie grupy:

typ 1. charakteryzuje się wcześnie pojawiającą się rozlaną utratą wrażliwości systemu pręcikowego i objawem wczesnej nyktalopii;
typ 2. regionalną i mieszaną utratą wrażliwości systemu pręcikowego i czopkowego oraz nyktalopią występującą w wieku dojrzałym.

Ad. 2. Badanie adaptacji wykazuje zawsze upośledzenie lub brak adaptacji systemu pręcikowego do ciemności.
Ad. 3. Densydometria siatkówkowa jest metodą oceny gęstości barwnika nbs. Pomiar polega na zmierzeniu różnicy między wiązką światła wpadającą do oka, a wiązką wychodzącą z oka po jej odbiciu od dna oka (część wiązki światła zostaje pochłonięta przez nbs).

Elektrofizjologia

Badania elektrofizjologiczne w rozpoznaniu RP mają znaczenie decydujące w ustaleniu postaci RP, w różnicowaniu ze schorzeniami typu „pseudo-RP”, a także rozstrzygają o udziale w procesie chorobowym systemu pręcikowego i czopkowego.
Generalnie trzeba stwierdzić, że FERG w RP, w zależności od zaawansowania procesu chorobowego i typu RP, może dewiować od normalnego do wygaszonego, choć najczęściej, zwłaszcza w zaawansowanych fazach, skotopowy FERG jest wygaszony.
RP dzielimy na następujące postacie:

RP sprzężona z chromoso- mem X,
RP dziedziczona autosomalnie recesywnie,
RP dziedziczona autosomalnie dominująco.
RP przypadki sporadyczne (bez dającego się ustalić trybu dziedziczenia).

Ad 1. Spośród wyżej wymienionych postaci genetycznych retinitis pigmentosa, postać sprzężona z chromosomem X jest w swoim przebiegu najbardziej agresywna i niekorzystna. Często objawy kliniczne zaczynają się w wieku szkolnym, następuje szybkie osłabienie ostrości wzroku, a pole widzenia ogranicza się do 5o w czwartej dekadzie życia. Zarówno w omawianej postaci, jak i w autosomalnie recesywnej FERG jest często resztkowy lub wygaszony. Zaobserwowano także FERG negatywny, co przemawia za uszkodzeniem także warstw pozareceptorowych (warstw środkowych).
W omawianej postaci RP, sprzężonej z chromosomem X, FERG wygaszony występuje w 71% przypadków, w pozostałych zaś jest znacząco zredukowany. Za pomocą badań FERG można wykryć około 90% nosicieli, u których stwierdza się redukcję amplitud FERG. Niektórzy autorzy sądzą, że najbardziej czułym wskaźnikiem nosicielstwa jest wydłużona latencja fali b przy zastosowaniu stymulacji typu flicker.
Ad 2. RP dziedziczona trybem autosomalnie recesywnym jest chorobą najczęściej występującą. Jej przebieg jest bardzo zróżnicowany, zależny w głównej mierze od ekspresji zmutowanego genu lub genów. Przebieg i rokowanie są generalnie korzystniejsze niż w formach genetycznych związanych z chromosomem X, lecz zawsze gorsze niż w przypadkach dziedziczonych trybem autosomalnie dominującym. U niektórych pacjentów redukcja amplitudy fali b czopkowej i wydłużenie jej latencji mogą wyprzedzać nieprawidłowości w systemie pręcikowym.
Ad. 3. Przebieg i objawy RP dziedziczonej trybem autosomalnie dominującym są najbardziej zróżnicowane z powodu dużej liczby mutacji. W porównaniu z RP sprzężoną z chromosomem X objawy choroby występują późno, przebieg jest łagodniejszy, a progresja – powolniejsza. Często do końca życia utrzymuje się dobra lub względnie dobra funkcja widzenia. FERG czopkowy i pręcikowy są zwykle podnormalne.
Można wyróżnić szereg podtypów o zróżnicowanym przebiegu choroby. W części przypadków obserwuje się wcześnie występującą ślepotę zmierzchową, odpowiedzi pręcikowe zredukowane lub wygaszone, często początkowo brak jest zmian barwnikowych na dnie oka. Odpowiedzi FERG są w zależności od przebiegu resztkowe, podnormalne lub wygaszone. We wczesnych fazach choroby obserwuje się wydłużenie czasu latencji fali b przy prawidłowych amplitudach FERG czopkowego (flicker 30 Hz).
We wszystkich postaciach RP zróżnicowanych genetycznie u pacjentów, u których odpowiedzi FERG są jeszcze czytelne, czasy latencji fal FERG są zwykle przedłużone.
Birch i wsp. stwierdzili u pacjentów z RP podczas 4-letniej obserwacji uszkodzenie układu czopkowego w 60% przypadków, a układu pręcikowego w 64% przypadków.
Przy zastosowaniu elektroretinogramu migocącego (30 Hz) roczna utrata amplitudy potencjału czopkowego wynosiła 13,3%, potencjału pręcikowego zaś 12%. ERG wieloogniskowy (multifocal ERG – mfERG) pozwala na uzyskanie dokładniejszych informacji o aktywności siatkówki. W przypadkach zaawansowanego RP, FERG jest zawsze wygaszony, fotopowy flicker – 30 Hz zaś jest także nieobecny lub mocno zredukowany, choć widzenie centralne pozostaje prawidłowe lub jest nieznacznie zredukowane.
W mfERG odpowiedzi centralne w takich przypadkach są zwykle prawidłowe lub nieznacznie zredukowane. MfERG jest także znacznie bardziej precyzyjny w postaciach sektorowych RP, w których udaje się wcześnie wykryć uszkodzenia siatkówki, dotyczące nawet niewielkich jej obszarów.

A typowe postacie RP

RETINITIS PIGMENTOSA SINE PIGMENTO

Jest to postać RP będąca rezultatem słabszej ekspresji patologicznego genu odpowiedzialnego za RP.
We wczesnej fazie choroby na dnie oka brak jest typowych zmian barwnikowych, które rozwijają się w późniejszym czasie. Poza tym omawiana postać ma podobne objawy, co klasy- czna RP i przebiega podobnie. Elektrodiagnostyka – jak w typowej RP.

RETINITIS PUNCTATA ALBESCENS

Postać ta, podobnie jak retinitis sine pigmento, występuje w rodzinach, których członkowie chorują na typowe formy RP. Choroba ma charakter postępujący z objawami upośledzenia widzenia nocnego i utratą obwodowego pola widzenia. Na dnie oka stwierdza się rozlane i głęboko umiejscowione białe ogniska. Znacznie rzadziej znajduje się złogi barwnika lub „ciałka kostne”. FERG jest zawsze zredukowany lub nieobecny. Jeśli jest jeszcze czytelny, stwierdza się wydłużone latencje fali b.

POSTAĆ PLAMKOWA RP

Postać plamkowa RP charakteryzuje się zmianami barwnikowymi w regionie plamkowym, z obecnością ubytku centralnego, powiązanego z ograniczonym obwodowym polem widzenia. Od typowych dystrofii plamkowych różni się obecnością zaburzeń barwnych w osi niebieskiej. Jest dziedziczona autosomalnie dominująco. W badaniach FERG stwierdza się uszkodzenie układu czopkowego i – zwykle równolegle – pręcikowego.

POSTAĆ JEDNOSTRONNA RP

Prawdziwa forma jednostronnego RP jest rzadka. Warunkiem rozpoznania jednostronnego RP jest stwierdzenie resztkowego lub wygaszonego FERG w jednym oku, podczas gdy oko towarzyszące jest niezmienione, ma prawidłowe zapisy FERG i EOG. Ponadto należy starannie zebrać wywiad dotyczący podejrzanego o jednostronne RP oka, wykluczając przebyte incydenty zapalne, pourazowe, zaburzenia krążenia. Wskazane jest, aby w wywiadzie rodzinnym znaleźć ślady zachorowań w rodzinie, wskazujące na przebycie klasycznych postaci RP. Należy pamiętać, że znane są przypadki, w których po latach przebiegu rzekomego jednostronnego RP pojawiały się objawy RP w oku towarzyszącym.

POSTAĆ SEKTOROWA

Jest dziedziczona w trybie autosomalnym dominującym. W swoim przebiegu może rozwinąć się w kierunku klasycznej postaci RP lub też może mieć charakter stały, nie rozszerzając się na pozostałą siatkówkę.
Charakteryzuje się gromadzeniem złogów barwnikowych zlokalizowanych w dolnych i dolno-nosowych połówkach siatkówki, obustronnie. Powyżej wymienionym zmianom towarzyszą ubytki pola widzenia.
Choroba postępuje powoli. Generalnie stwierdza się FERG podnormalny. W obserwowanym przez nas przypadku stwierdzono prawidłowy zapis czopkowy i wygaszony zapis pręcikowy. Czas latencji fal FERG, zarówno w FERG czopkowym, jak i pręcikowym, jest prawidłowy w odróżnieniu od klasycznych form RP.
Dystrofia tapetoretinalna Lebera lub wrodzona ślepota Lebera, dziedziczona autosomalnie recesywnie, charakteryzuje się bardzo różnorodnymi objawami: dno oka może nie wykazywać zmian patologicznych, zmiany barwnikowe mogą mieć charakter „soli i pieprzu” lub są podobne do zmian barwnikowych spotykanych w różnych postaciach RP. Występują u dzieci, które są zwykle od urodzenia ślepe lub mają duże upośledzenie funkcji widzenia, objawy światłowstrętu, stożek rogówki, zaćmę, oczopląs, często zaburzenia psychiczne. Objawy na dnie oka mogą także przypominać toksoplazmozę wrodzoną lub kolobomat okolicy plamki. FERG jest z reguły wygaszony lub głęboko patologiczny.

Zespoły chorobowe współistniejące z RP

ZESPÓŁ USHERA

Zespół zdefiniowany jest jako wrodzona głuchota dziedziczona autosomalnie recesywnie, przebiegająca z retinopatią barwnikową niedającą się odróżnić od typowego RP. Wyróżnia się trzy typy tej choroby:

typ 1. charakteryzuje się głęboką głuchotą powiązaną z niemotą, zaburzeniami równowagi (objawy przedsionkowe) oraz retinopatią barwni- kową zaczynającą się we wczesnym dzieciństwie,
typ 2. cechuje się wrodzoną, częściową i niepostępującą głuchotą bez objawów zaburzeń równowagi oraz późno pojawiającą się retinopatią barwnikową,
typ 3. to postać najrzadziej występująca, charakteryzująca się postępującą głuchotą pojawiającą się między 2. a 4. dekadą życia; retinopatię barwnikową stwierdza się w wieku dojrzałym, często obserwuje się także nadwzroczność. FERG jest zróżnicowany w zależności od zaawansowania choroby i od jej typu – od podnormalnego, poprzez resztkowy, do wygaszonego włącznie. EOG jest patologiczne.

ZESPÓŁ BARDETA-BIEDLA

Znany był wcześniej pod nazwą zespołu Laurence’a-Moona-Bardeta-Biedla. Dziedziczony jest autosomalnie recesywnie. Charakteryzuje się obecnością objawów polidaktylii, wrodzonej otyłości, hipogonadyzmem oraz niedorozwojem umysłowym. Objawom tym towarzyszy retinopatia barwnikowa, różniąca się od typowego RP wczesnym uszkodzeniem systemu czopkowego, bardziej delikatnym i rozproszonym barwnikiem na dnie oka, zmianami zanikowymi i barwnikowymi w okolicy plamki oraz ogniskami zaniku nbs.
Stwierdza się FERG zróżnicowany: od podnormalnego do wygaszonego włącznie. Charakterystyczne są wcześnie występujące zmiany systemu czopkowego.

ZESPÓŁ REFSUMA
To rzadkie schorzenie jest dziedziczone trybem autosomalnie recesywnym. Objawy kliniczne mają charakter neuropatii obwodowej, głuchoty, dysfunkcji wątroby, zmian szkieletowych oraz retinopatii barwnikowej. Przebiega jako postać dziecięca oraz u dorosłych. W postaci dziecięcej na dnie oka w strefie pośredniej pojawiają się białe plamki, a w tylnym biegunie nieregularne, duże złogi czarnego barwnika. W postaci późnej patologiczne pigmentacje pojawiają się najwcześniej w 3. dekadzie życia. Istotą choroby są defekty enzymatyczne. Ich następstwo stanowią zaburzenia w procesach utleniania, w których wyniku wzrasta poziom kwasu fitanowego w surowicy krwi i w moczu.
FERG jest we wszystkich fazach choroby głęboko patologiczny, najczęściej wygaszony. W części przypadków obserwowano ERG negatywny. EOG jest patologiczny.

NEURONALNA CEROIDOWA LIPOFUSCYNOZA

Znana także jako choroba Battena, jest złożonym zespołem dziedziczonym autosomalnie recesywnie. Ma charakter progresywny, jest następstwem patologicznego odkładania ceroidu oraz lipofuscyn (lipoproteiny) w lizosomach neuronów, komórkach mięśni gładkich, w śródbłonkach naczyniowych oraz w tkance gruczołowej.
Wyróżnia się 4 postacie:

Postać wczesnodziecięca (choroba Hagberga-Santavuoriego). Zaczyna się w 8. – 24. miesiącu życia poważnymi zmianami psychomotorycznymi, ślepotą oraz mikrocefalią (małogłowie).
Postać późnodziecięca Jansky’ego-Bielschowsky’ego rozpoczyna się między 2. a 4. rokiem życia objawami ataksji, utratą zdolności mówienia, zaburzeniami rozwoju umysłowego oraz postępującą utratą widzenia.
Postać młodzieńcza (Battena-Mayou lub Spielmeyera-Vogta) pojawia się między 4. a 8. rokiem życia. Objawia się szybką utratą ostrości wzroku, prowadzącą do całkowitej ślepoty. Na dnie oka stwierdza się objawy wolego oka (bull’s eye). Z objawów ogólnych występują objawy pozapiramidalne, demencja, porażenia, zejście śmiertelne zwykle przed 20. rokiem życia.
Postać dojrzała (choroba Kufsa) zaczyna się w 3. dekadzie życia, manifestuje się dysfunkcją motoryczną, zaburzeniami umysłowymi. Objawy oczne są niestałe, zwykle dotyczą nbs. Omawiana postać choroby może być dziedziczona również trybem autosomalnie dominującym. FERG jest zróżnicowany, w zależności od zaawansowania i postaci choroby. Najczęściej występuje redukcja amplitud FERG, również FERG wygaszony. Wydłużony jest czas latencji odpowiedzi pręcikowych i czopkowych.

ZESPÓŁ ALSTRÖMA

Charakteryzuje się obecnością cukrzycy, otyłości, głuchoty, hiperinsulinemią i hipogonadyzmem. Współistnieje: retinopatia barwnikowa i postępująca utrata widzenia. FERG jest wygaszony.

ZESPÓŁ BASSENA-KORNZWIEGA

W zespole tym zmiany barwnikowe są nieduże i nietypowe. Z objawów ogólnych stwierdza się pofałdowanie erytrocytów (acanthocytosis), beta-lipoproteinemię, zwyrodnienia rdzeniowo-móżdżkowe, hipowitaminozę A i E oraz zaburzenia wchłaniania jelitowego. FERG jest zróżnicowany od podnormalnego do wygaszonego włącznie.

W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę wszystkie schorzenia i stany patologiczne, które przebiegają lub charakteryzują się retinopatią barwnikową, do złudzenia przypominającą RP. Rozstrzygają wtedy zwykle badania elektrofizjologiczne.

G E N E T Y K A

Złożoność budowy i funkcji aparatu pręcikowo-czopkowego i nabłonka barwnikowego siatkówki z licznymi interakcjami współdziałających białek strukturalnych i katalitycznych powoduje, że uwarunkowania genetyczne RP mają wyjątkowo złożony charakter. Białka siatkówki tworzą kompleksy, a mutacje zmieniające sekwencje różnych peptydów wywołują – poprzez końcowe uszkodzenie funkcji całego kompleksu – jednakowe objawy chorobowe.
Poszczególne, zmienione mutacjami, peptydy uczestniczą jednocześnie w wielu różnych funkcjach siatkówki; ta sama patologiczna mutacja może zatem manifestować się poprzez odmienne klinicznie jednostki chorobowe.
Wspólnym końcowym mechanizmem odrębnych dróg uszkodzenia siatkówki w odmiennych postaciach RP jest wybiórcza apoptoza różnych typów komórek.
Predysponujące do RP mutacje dotyczą wyjątkowo licznej i heterogennej grupy białek; liczba odpowiedzialnych za nie wyklonowanych i zmapowanych genów przekracza obecnie 120, a prawdopodobnie podobnej wielkości grupa nie została jeszcze rozpoznana. Aktualizowaną, ogólnie dostępną wiedzę na temat genów i mutacji odpowiedzialnych za RP zawiera baza danych RetNet, adres internetowy:
http://www.sph.uth.tmc.edu/Renet/
pozostająca pod nadzorem ekspertów o uznanym autorytecie.
RP charakteryzuje się znacznym stopniem:

genetycznej heterogenności
ta sama jednostka kliniczna jest w różnych rodzinach wynikiem mutacji różnych genów i może wykazywać odmienne dziedziczenie,
allelicznej heterogenności
ta sama jednostka kliniczna jest wynikiem różnych mutacji tego samego genu,
klinicznej heterogenności
ta sama mutacja, niekiedy w obrębie tej samej rodziny, wywołuje objawy rozpoznawane jako odrębne jednostki kliniczne.

Uniemożliwia to obecnie wdrożenie analiz DNA do rutynowej diagnostyki klinicznej RP. Niezastąpionym elementem diagnostyki genetycznej chorego z RP pozostaje nadal analiza rodowodowo-kliniczna, obejmująca badanie przynajmniej wszystkich krewnych I stopnia, u których stwierdzić można często nierozpoznaną, subkliniczną ekspresję. Tradycyjne klasyfikacje genetyczne RP stanowią znaczne uproszczenie rzeczywistego stanu molekularnego (wszyscy autorzy).
RP dzielona jest zwykle na:

niesyndromową, w której zmiany dotyczą wyłącznie oka,
syndromową, w której RP towarzyszą zmiany innych układów, np. nerwowego,
systemową, w której RP wchodzi w skład zespołów uszkodzeń wielonarządowych.

RP w powyższych formach mogą charakteryzować się dziedziczeniem: autosomalnym dominującym (15-25% przypadków), autosomalnym recesywnym (5-20%), recesywnym sprzężonym z płcią (5-15%).
Bardzo rzadkie są uwarunkowania digeniczne (chorzy są jednoczesnymi heterozygotami mutacji dwu odrębnych genów) i postaci RP uwarunkowane mutacjami mitochondrialnymi. RP tzw. izolowana – bez cech rodowodowego dziedziczenia, a wynikająca z mutacji de novo, niepełnej penetracji, nieprawidłowej identyfikacji rodzicielstwa itp. – stanowi 40-50% przypadków. Potomkowie osób z „izolowaną” RP wykazują zazwyczaj następnie któryś z typowych sposobów dziedziczenia.
W obrębie poszczególnych rodzin, mimo opisanej heterogenności, poszczególne mutacje dziedziczą się w większości przypadków regularnie w sposób AD, AR, XR, toteż dla prawidłowego poradnictwa konieczna jest rodowodowa analiza każdej z rodzin, która nie może być zastąpiona przez ogólną wiedzę o dziedziczeniu danej postaci klinicznej RP.
Z punktu widzenia budowy i czynności siatkówki mutacje prowadzące do niesyndromowej RP można podzielić na:

mutacje genów białek kaskady wzrokowej (geny RHO, PDE6A i B, CNGA1, arrestyny i in.). Najczęstszą przyczyną RP są mutacje białek rodopsyny (RHO), stanowiące około 1/3 wszystkich dominujących postaci RP, są one rzadkie w postaciach recesywnych. Często natomiast występują one także u chorych z wrodzoną stacjonarną ślepotą nocną, ślepotą Lebera i innymi chorobami degeneracyjnymi siatkówki,
mutacje genów białek cyklu wzrokowego rodopsyny (geny RPE65, RPLB1, ABCA4, RBP4, RGR i wiele innych). Podobnie jak poprzednie występują one nie tylko w RP, ale i w innych chorobach siatkówki; np. mutacje ABCA4 mogą być odpowiedzialne również za przypadki dystrofii plamkowej Stargardta i związanej z wiekiem degeneracji plamkowej. Wśród mutacji tej grupy spotykamy w znaczniejszym odsetku niż w poprzedniej grupie formy dziedziczone recesywnie,
mutacje genów tetraspanin – białek strukturalnych fotoreceptorów (geny RDS, ROM 1 i in.) i/ lub ułatwiających transdukcję sygnału wzrokowego (Prom1). Mutacje te odpowiedzialne są zwykle za formy RP pojawiające się u „podwójnych” heterozygot (dziedziczenie digeniczne),
mutacje genów mitochondrialnych, spotykane jednak zwłaszcza w zespołach „RP-podobnych”, takich jak zespół Kearnsa-Sayre’a, ale także w jednej z form zespołu Ushera,
mutacje genów o nieznanej funkcji (geny RP1, -2, -3, -12, -14, RPGR i wiele innych), o różnym typie dziedziczenia. Ich mutacje obserwujemy również w odrębnych od RP dystrofiach siatkówki (np. d. Besta), ale także w RP systemowej (np. w zespole Bardeta-Biedla czy Allagille’a) (Phelan, Pagon, Heckenlively, VanSoest).

Odrębny problem kliniczny stanowią przypadki zespołów chorobowych ze współistniejącą RP, których przykładem może być zespół Ushera, dziedziczony autosomalnie recesywnie. Wszystkim czterem formom tego zespołu towarzyszą: dysfunkcja nerwu przedsionkowego i progresywna najczęściej utrata słuchu. Inną formą RP tej grupy jest zespół Refsuma (spichrzanie kwasu fitanowego), przebiegający z polineuropatią, ataksją, upośledzeniem słuchu i węchu, dziedziczony recesywnie i związany z mutacjami genów PEX1 i PHYH.
RP spotykamy także jako składową złożonych, wielonarządowych, uwarunkowanych genetycznie zespołów dysmorficznych, takich jak zespół Bardeta-Biedla, dziedziczony autosomalnie recesywnie, za który mogą być odpowiedzialne mutacje jednego z czterech wyklonowanych i dwu innych, zmapowanych genów.
W zespole tym RP towarzyszą hipogonadyzm, otyłość i cechy dysmorficzne. W „częstym wśród rzadkich” zespole Alagille’a, wywołanym mutacjami genu Jag1, oprócz RP współwystępują m. in. progresywna atrezja dróg żółciowych, deficyty psychoneurologiczne i charakterystyczne dysmorfie.

L E C Z E N I E

Zarówno typowe RP, jak i nietypowe postacie RP, a także zespoły chorobowe, w których współistnieje retinopatia barwnikowa, są stanami chorobowymi niepoddającymi się leczeniu. Nie oznacza to jednak, że pacjentom mającym nieszczęście chorować na tę chorobę nie możemy pomóc. Chory nie może odnieść wrażenia, że lekarz jest bezradny. Stan bezradności i brak nadziei powodują załamanie psychiki pacjenta, co osłabia siły obronne chorego i zwykle przyspiesza postęp choroby.
Należy także pamiętać, że odrzucenie terapii powoduje często szukanie przez pacjenta innych, często szkodliwych procedur rzekomo leczniczych, oferowanych przez osoby niekompetentne i nieetyczne.
Leczenia przyczynowego zatem nie ma. Bardzo ważne dla pacjenta jest określenie typu dziedziczenia, ze względu na różny, naturalny przebieg choroby.
W przypadku osób młodych ma to szczególne znaczenie w sytuacji wyboru odpowiedniego programu edukacyjnego, zawodu, a także podejmowania decyzji o posiadaniu potomstwa.
Należy przede wszystkim leczyć powikłania RP, tj. często pojawiającą się zaćmę patologiczną oraz obrzęk plamki, który pogarsza ostrość widzenia. Ponadto stosuje się także leczenie objawowe, podając leki rozszerzające naczynia, polepszające przepływ krwi oraz witaminy, szczególnie A i E, witaminy z grupy B, czynnik wzrostu (basic fibroblat growth factor – bFGF).
W terapii niekonwencjonalnej stosuje się terapię tkankową, wszczepy tkankowe śródtwardówkowe, kuracje utleniające – rozmaite ozonowe wyciągi z siatkówki itp.
Nadzieją przyczynowego leczenia tej grupy schorzeń jest genoterapia, próby modyfikacji apoptozy, a także próby transplacji siatkówki.
Nie należy w części omawianych chorób zapomnieć o zastosowaniu diety bogatej w witaminę A (zespół Bassena-Kornzwiega) lub ubogiej w kwas fitanowy (zespół Refsuma).
Przy zastosowaniu i wyborze terapii w tej grupie chorób, w której na dzisiejszym etapie rozwoju medycyny nie ma skutecznego leczenia przyczynowego, należy wykorzystać własne (zwłaszcza długoletnie) doświadczenie kliniczne, nade wszystko jednak trzeba pamiętać o podstawowej zasadzie, obowiązującej każdego lekarza: primum non nocere.

Olgierd Palacz,
Wojciech Lubiński
Krzysztof Szmatłoch
Stanisław Zajączek
1 Katedra i Klinika Okulistyki (WS) Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Kierownik: prof. dr hab. med. Olgierd Palacz
2 Katedra i Zakład Genetyki i Patomorfologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Kierownik: prof. dr hab. med. Jan Lubiński

Redakcja Biuletynu RETINA dziękuje redakcji kwartalnika medycznego „Okulistyka” za zezwolenie na publikację powyższego artykułu.

Żródło:
Kwartalnik medyczny „Okulistyka”
Oftal Sp. z o.o.
tel./fax: (0-22) 670-47-40
centrala: (0-22) 618-84-85 wew. 52-45
03-709 Warszawa
ul. Sierakowskiego 13 (Szpital)

PIŚMIENNICTWO:

Berson E. L., Gouras P., Gunkel R. D. et al.: Rod and cone responses in X–linked retinitie pigmentosa. Arch. Ophthalmol. 1969; 82: 215–225.
Berson E. L., Gouras P., Gunkel R. D. et al.: Dominant retinitis pigmentosa with reduced penetrance. Arch. Ophthalmol. 1969; 81: 226–234.
Berson E. L., Howard J.: Temporal aspects of the electroretinogram in sector retinitis pigmentosa. AMA Arch. Ophthalmol. 1971; 86: 653–665.
Berson E. L., Rosner B., Simonoff E.: Risk factor for genetic typing and detection in retinitis pigmentosa. Am. J. Ophthalmol. 1980; 89: 763–775.
Birch D. G., Anderson J. I., Fish G. E.: Yearly rates of rod and cone functional loss in retinitis pigmentosa and cone–rod dystrophy. Ophthalmology 1999; 106: 258–268.
Carr R. E., Siegel I. M.: Unilateral retinitis pigmentosa. Arch. Ophthalmol. 1973; 90: 21–26.
Cideciyan A. V., Jacobson S. G.: Negative electroretinograms in retinitis pigmentosa. Invest. Ophthalmol. Vie. Sci. 1993; 34, 3253–3263.
Cideciyan A. V., Jacobson S. G.: Image analysis of the tapeto–like reflex in carriers of X–linked retinitis pigmentosa. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994; 35: 3812–3824.
Czepita D., Palacz O.: Przypadek postaci sektorowej zwyrodnienia barwnikowego siatkówki. Klinika Oczna 1979; 81: 629–630.
Fishman G. A., Kumar A., Joseph M. E. et al.: Usher’s syndrome: ophthalmic and neuro–oto–logic findings suggesting genetic heterogeneity. Arch. Ophthalmol. 1983; 101: 1367–1374.
Fishman G. A., Aleksander K. R., Anderson R. J.: Autosomal dominant retinitis pigmentosa: a method of classification. Arch. Ophthalmol. 1985; 103: 366–374.
Fishman G. A., Farber M. D., Derlacki D. J.: X–linked retinitis pigmentosa: profile of clinical findings. Arch. Ophthalmol. 1988; 106: 369–375.
Fishman G. A., Birch D. G., Holder G. E., Brigell M. G.: Electrophysiologic testing in disorders of the retina, optic nerve and visual pathway. The Foundation of the American Academy of Ophthalmology, 2001.
Heckenlively J. R., Daiger S. P.: Hereditary Retinal and Choroidal Degenerations. W: Emery’s and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics. Churchill–Livingstone, London 2002; 3: 3555–3593.
Heckenlively J. R., Yoser S. L., Friedman L. H., et al.: Clinical findings and common symptoms in retinitis pigmentosa. Am. J. Ophthalmol. 1988; 105: 504–511.
Iijima H., Yamaguchi S., Hosaka O.: Photopic electroretinogram implicid time in retinitis pigmentosa. Jpn. J. Ophthalmol. 1993; 37: 130–135.
Massof R. W., Finkelstein D.: A two–stage hypothesis for the natural course of retinitis pigmentosa. Adv. Biosciences 1987; 62: 29–58.
Pagon R. A., Daiger S.: Retinitis Pigmnentosa. Overviev. Gene. Clinics 2002,. Servlet/access.
Phelan J. K., Bok D.: A Brief Review of Retinitis Pigmentosa and the Identified Retinitis Pigmentosa. Genes. Mole Vis 2000; 6: 116–124.
Tanino T., Ohba N.: Studies on pigmentary retinal dystrophy II. Recordability of electroretinogram and the mode of inheritance. Jpn. J. Ophthalmol. 1976; 20: 482–486.
Travis G. H.: Mechanisms of Cell Death in the Inherited Retinal Degenerations. Am. J. Hum. Genet. 1998; 62: 503–508.
Van Soest S., Westerveld A., De Jong P. T. V. M. et al.: Retinitis Pigmentosa: defined from the molecular point of view. Surv. Ophthalmol. 1999; 43: 321–334.
Weleber R. G., Gregory–Evans K.: Retinitis pigmentosa and allied disorders. W: Ryan S. J.: Retina. Mosby 2001; 1: 362–460.

iabetyka.

facebook
youtube
tweeter

Kontakt

Retina AMD Polska

ul. Konwiktorska 7 pok. 25
00-216 Warszawa
e-mail: retinaamd@retinaamd.org.pl

Małgorzata Pacholec tel. 602 634 400

Polityka prywatności

Informacje rejestrowe

Rok powstania: 1998
KRS: 0000109446
NIP: 526-22-92-779
REGON: 01329054500000

Góra