Spotkanie odbyło się w Barcelonie od 15 do 17 września. Zaprezentowano liczne badania kliniczne i translacyjne. W ramachGrupy Innowacji (EIS) firmy przemysłowe przedstawiły bieżące wyzwania. Komitet Ekspertów Siatkówki (CORE) przedstawił obecne zmiany polityki UE w zakresie badań na ludziach. Retina Intrnational przedstawiła plan zbadania zdrowia psychicznego, izolacji społecznej i samotności osób z degeneracyjnymi chorobami siatkówki.
Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD)
Neowaskularne AMD (nAMD)
Dr Zweifel ze Szwajcarii przedstawiła OCTomics – strukturalne biomarkery oparte na OCT, przydatne także w ocenie progresji nAMD. Omówiła kilka unikalnych parametrów, takich jak różne rodzaje płynów, zewnętrzne kanaliki siatkówki, podsiatkówkowy materiał hiperrefleksyjny, wewnątrzsiatkówkowe ogniska hiperrefleksyjne i ich przydatność w diagnostyce, leczeniu i prognozowaniu. Zasadniczo obecność tych markerów OCT oznacza większe prawdopodobieństwo progresji, złe rokowanie i pogorszenie ostrości wzroku, dlatego też wymagana jest wczesna interwencja po ich wykryciu.
Prof. Sivaprasad z Wielkiej Brytanii podkreśliła znaczne obciążenie leczeniem dla pacjentów z nAMD i przedstawiła rolę antyciał bispecyficznych oraz wyższych dawek dotychczasowych leków. Przedstawiła dane dotyczące skuteczności i trwałości Faricimabu 6 mg i Afliberceptu 8 mg w zastrzykach doszklistkowych. Wiadomo już, że wyższe dawki wstrzyknięć mogą zmniejszyć obciążenie leczeniem znacznej liczby pacjentów, chociaż dane porównawcze nie są obecnie dostępne ze względu na różne metody stosowane w różnych badaniach.
Niektorzy pacjenci będą jednak wymagać ścisłego monitorowania i mogą nie zareagować w pełni na te metody leczenia. Należą do nich osoby, które mają neowaskularyzację w dołku, centralną grubość siatkówki powyżej 450 mikronów i utratę ostrości wzroku wynoszącą ponad 54 litery.
Dr Holekamp z USA omówiła mechanizmy stałego dostarczania leków na nAMD, w tym port do doszklistkowego dostarczania ranibizumabu firmy Roche, który jest obecnie jedynym systemem zatwierdzonym przez FDA. Inne systemy to implant Axitinib firmy Ocular Therapeutix i implant Vorolanib firmy Eyepoint Pharmaceuticals. Te implanty są w fazie 3 i 2 badań klinicznych i oczekuje się, że zapewnią trwałość na 6-9 miesięcy. Akualnie w fazie 1/fazy 2 badań są też inne mechanizmy dostarczania nadnaczyniówkowego i podsiatkówkowego.
Dr Khanani ze Stanów Zjednoczonych przedstawił szeroki wachlarz terapii genowych na neowaskularyzacyjne AMD, które są obecnie w kilku fazach badań klinicznych. Dane doszklistkowej terapii genowej 4D-150, obecnie w fazie 1/2 badań klinicznych, wykazały znaczną redukcję obciążenia leczeniem; ponad 70% uczestników z różnym nasileniem i 44% z ciężką chorobą nie wymagało zastrzyków w 52. tygodniu obserwacji, przy zachowaniu ostrości wzroku i anatomii siatkówki. Nie zgłoszono żadnych istotnych zdarzeń niepożądanych.
Dr Jackson z Wielkiej Brytanii przedstawił dane na temat nowej stereotaktycznej radioterapii dla nAMD – jako uzupełnienia ranibizumabu. Zmniejszyła ona konieczność ponownych wstrzyknięć ranibizumabu o 22%, a jej skuteczność była porównywalna do ranibizumabu pod względem poprawy ostrości wzroku. U większej liczby osób poddanych radioterapii wystąpiło natomiast tworzenie się nowych naczyń (wzrok niezaburzony). W celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności tego podejścia wymagane są długoterminowe badania.
Dr Luk z USA przedstawił badanie kliniczne terapii CRISPR/Cas13 ukierunkowanej na RNA u pacjentów z nAMD. Ma ona na celu obniżenie obecnego obciążenia częstymi wstrzyknięciami anty-VEGF i nawrotami zapalenia u pacjentów z nAMD. Wykorzystano w niej Cas13, metodę edycji RNA, której celem jest uniknięcie oporności na anty-VEGF poprzez zmniejszenie produkcji mRNA VEGFA, a tym samym ograniczenie tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Badanie kliniczne jest w toku, ale wczesne wyniki pokazują, że może ona być korzystna dla pacjentów nieodpowiadających na anty-VEGF.
Dr Schou z Danii przedstawia interesujące badanie na temat stabilności okularów u osób w trakcie leczenia nAMD. Zasugerowała, że pacjenci mogą zamówić nowe okulary, gdy poziom płynu podsiatkówkowego będzie niższy niż 75 mikronów.
Zanik geograficzny
Dr Bagga z Wielkiej Brytanii przedstawiła wyniki dotyczące wpływu pegcetakoplanu na GA przy użyciu spektralnej domeny OCT i metod głębokiego uczenia. Wykorzystano dane z badań OAKS i DERBY, dwóch kluczowych badań pegcetakoplanu. Wykazano, że pegcetacoplan spowalnia postęp zwyrodnienia barwnikowego siatkówki i utratę nabłonka barwnikowego (RPE). Zanik fotoreceptorów jest wolniejszy niż nabłonka barwnikowego siatkówki. Zaobserwowano zmniejszenie wzrostu zmian w pobliżu dołka i poza nim.
Dr Nur z Singapuru przedstawił wyniki dotyczące charakterystyki klinicznej i wskaźników progresji zaniku geograficznego w wieloetnicznej populacji Singapuru. Badanie obejmowało głównie pacjentów chińskich. Charakterystyka wyjściowa obejmowała średni obszar GA wynoszący 4,25 mm², przy czym 57% miało wieloogniskowe GA, a u 79% zajęcie dołka postępowało ze średnią szybkością 0,98 mm² rocznie. Dalsza analiza wykazała, że większe zmiany na początku, choroba wieloogniskowa i choroba pozadołkowa były istotnymi czynnikami ryzyka dla wyższego wskaźnika progresji GA. To badanie dostarcza cennych informacji na temat identyfikacji pacjentów azjatyckich wysokiego ryzyka i może posłużyć do opracowania metod przyszłych badań terapeutycznych.
Prof. Holz z Niemiec przedstawił efektywność Pegcetacoplanu w leczeniu GA. Badanie wykazało stałą skuteczność i bezpieczeństwo przez 36 miesięcy w zmniejszaniu wzrostu zmian zanikowych GA związanych z AMD, szczególnie przy miesięcznym dawkowaniu, osiągając do 42% zmniejszenia wzrostu niepoddołkowego GA do 3. roku. Rzeczywiste dane potwierdzają korzystny profil korzyści i ryzyka, przy czym zdarzenia zapalenia naczyń siatkówki występowały w mniej niż 0,01% z ponad 215 000 zastrzyków podanych do lutego 2024 r.
Dr De Ribot z Hiszpanii przedstawił wyniki dużego badania rejestru populacyjnego, które wykazało związek między demencją a upośledzeniem wzroku u osób starszych (powyżej 65. roku życia). 55% osób z poważnym ubytkiem wzroku cierpi na demencję, w porównaniu do 37% osób z prawidłowym wzrokiem. Zauważył również, że upośledzenie wzroku może być czynnikiem prognostycznym śmierci. Pełne wyniki badania spodziewane są w przyszłym roku.
Dziedziczne zwyrodnienia siatkówki (IRD)
Dr Yang z USA przedstawił 36-miesięczne wyniki terapii podsiatkówkowej XLRP lekiem AGTC-501 (Beacon Therapeutics). 29 mężczyzn z tą chorobą otrzymało podsiatkówkowe zastrzyki AGTC-501. Ta terapia genowa wykorzystuje wektor wirusowy do dostarczenia skorygowanej wersji genu RPGR. Uczestnicy otrzymywali różne dawki leku do siatkówki obwodowej lub centralnej. Wyniki pokazały, że AGTC-501 doprowadził do trwałej poprawy wrażliwości wzrokowej w kohortach otrzymujących wyższe dawki, ale wystąpiły pewne zdarzenia niepożądane, w tym odwarstwienie siatkówki (4 przypadki), zaćma podtorebkowa (1 przypadek), jaskra (1 przypadek), obniżona ostrość wzroku (1 przypadek) i jeden przypadek depigmentacji siatkówki stopnia 3 w grupie otrzymującej najwyższą dawkę. Większość działań niepożądanych była łagodna i są one związane z procedurą chirurgiczną, a nie z samym leczeniem.
Dr Luk z USA przedstawił obiecujące badanie dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności terapii genowej AAV9 w przypadku wrodzonej ślepoty Lebera typu 2 (mutacja RPE65). Dostępna obecnie terapia LCA2 wykorzystuje AAV2, a do dostarczenia genu w badaniu wykorzystano serotyp AAV 9 (HG004). Wyniki wykazały, że HG004 był bezpieczny w trzech poziomach dawek bez poważnych zdarzeń niepożądanych i wykazał obiecującą skuteczność, poprawiając ostrość wzroku, wrażliwość na światło i pole widzenia przy dawkach 7,5-25 razy niższych niż obecnie zatwierdzona terapia oparta na AAV2. Oznacza to, że niedługo możliwa będzie inna opcja terapii genowej dla osób z LCA2.
Dr Kavnta ze Szwecji przedstawił dane z badania klinicznego fazy 1/2 przeprowadzonego w szpitalu okulistycznym St. Erik w Sztokholmie. Oceniono bezpieczeństwo i skuteczność podsiatkówkowych wstrzyknięć terapii genowej AAV8-RLBP1 u 12 pacjentów z dystrofią botnicką. Leczenie okazało się ogólnie bezpieczne i dobrze tolerowane oraz doprowadziło do długotrwałej poprawy adaptacji do ciemności i cech anatomicznych u większości leczonych pacjentów. Jednak wyższe dawki były związane z pewnym wewnątrzgałkowym stanem zapalnym, jako reakcją na leczenie steroidami. W badaniu przedstawiono również relacje pacjentów na temat leczenia, które były w dużej mierze pozytywne.
Jessica Karuntu z Niderlandów przedstawiła zmienność mikroperymetrii u osób z retinitis pigmentosa. Celem było sprawdzenie zmian wrażliwości siatkówki, mierzonej mikroperymetrią od jednej wizyty do drugiej. Takie dane są ważne dla określenia progów, aby zdecydować, czy zmiana czułości siatkówki jest spowodowana badanym lekiem czy naturalnymi zmianami w narządach. Próg obecnie rozważany przez organy regulacyjne może być niewystarczający do określenia rzeczywistego wpływu leków. Zasugerowała, że inny parametr, taki jak wrażliwość objętościowa, jest lepszy od czułości średniej i czułości punktowej (tej stosowanej przez organy regulacyjne).
Dr Lotery z Wielkiej Brytanii przedstawił dane z badania wpływu pracy z pacjentami z XLRP na życie opiekunów w 10 krajach w Europie i Izraelu. Opiekunowie zgłaszali, że poświęcają znaczną ilość czasu na wsparcie emocjonalne, podróże, codzienne czynności i sprawy finansowe pacjentów, przy czym prawie połowa z nich odczuwała pewien poziom lęku, chociaż jego wpływ na ich ogólne samopoczucie i zdrowie był mniej widoczny. Sugeruje to potrzebę uwzględnienia obciążenia opiekunów przy podejmowaniu decyzji dotyczących opieki, zarządzania i inwestycji w leczenie tej rzadkiej choroby.
Sesja sponsorowana przez Nanoscope Therapeutics dostarczyła naprawdę świetnych spostrzeżeń na temat aktualnej terapii optogenetycznej w przypadku IRD i AMD. Przy chorobach siatkówki łączy się terapię genową z terapią opartą na świetle, aby przekształcić komórki dwubiegunowe lub zwojowe w komórki wrażliwe na światło. Śmierć tych komórek (fotoreceptorów) jest główną przyczyną utraty wzroku w IRD i AMD.
Dr Mones z Hiszpanii przedstawił dane na temat terapii ontogenetycznej MCO-010 firmy Nanoscope Therapeutics w chorobie Stargardta i AMD (GA). Badanie wykazało ogromną poprawę funkcji wzrokowych, a niektórzy zyskali nawet 30 liter ostrości widzenia po użyciu lup. Zaobserwowano również znaczną poprawę czułości pola widzenia. Poprawę ostrości wzroku mierzono przy użyciu Freiburg Acuity Test, skomputeryzowanego testu, który jest używany do pomiaru wzroku w populacji osób z poważnym niedowidzeniem.
Inne interesujące badanie tej firmy, polegało na użyciu nanocząsteczek złota i aktywacji laserowej w celu przekształcenia komórek dwubiegunowych w komórki wrażliwe na światło u osób z GA. Ta metoda okazała się bardziej bezpieczna niż metoda oparta na wirusie i wykazała obiecujące wyniki w modelach myszy z GA.
Dr Chakraborty z Wielkiej Brytanii omówiła kilka narzędzi obrazowych i funkcjonalnych, które można wykorzystać do oceny efektów leczenia optogenetycznego u pacjentów z niedowidzeniem. Oprócz parametrów opartych na OCT i fotografii dna oka, zasugerowała użycie testów, które odzwierciedlają rzeczywiste scenariusze pacjentów, takie jak testy ruchomości przy różnych poziomach światła i rozróżnianie kształtów, które są w rozsądny sposób skorelowane z ostrością wzroku.
Badacze nie przewidują żadnej toksyczności nanocząstek złota. Nanoscope Therapeutics złoży wniosek o autoryzację MCO-010 do FDA do końca tego roku, a w innych regionach w nadchodzących latach. Na tym etapie nic nie wiadomo o kosztach terapii.
Prof. Fischer z Wielkiej Brytanii przedstawił 4-letnie dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności Voretigene Neparvovec (Luxturna) w warunkach rzeczywistych w oparciu o badanie wieloośrodkowe PERCEIVE. Łącznie wzięło w nim udział 291 pacjentów. Nie wystąpił klinicznie istotny spadek średniej najlepiej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA), chociaż u 64% pacjentów miało miejsce co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. Najczęściej był to zanik naczyniówki i siatkówki (29%) oraz zwiększone ciśnienie śródgałkowe (19%). Obniżenie ostrości wzroku zaobserwowano u 3 pacjentów. Większość pacjentów wykazała trwałą poprawę funkcji wzrokowej w ciągu 4-letniego okresu obserwacji, w tym pacjenci ze zgłoszonymi zdarzeniami zaniku naczyniówki i siatkówki AESI.
Dr Marques z Portugalii przedstawił interesujące badanie, w którym przeanalizowano funkcję wzrokową mózgu za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Dotyczyło ono pacjentów leczonych wstrzyknięciem Voretigene Neparvovec w związku z IRD związaną z mutacją RPE65. Stwierdzono znaczny wzrost funkcji wzrokowej mózgu w tych obszarach, które reprezentują obwodową część siatkówki. Koreluje to z poprawą funkcji wzrokowej o niskiej luminancji u pacjentów poddawanych terapii. Za widzenie o niskiej luminancji odpowiada siatkówka obwodowa, skoncentrowana z fotoreceptorami pręcikowymi. Techniki neurorehabilitacji mogą dodatkowo poprawić widzenie u osób z IRD.
Prof. Helene Dollfus z Francji przedstawiła aktualizację badań i działań sieciowych w obszarze IRD z perspektywy ERN-EYE.
Dyrektor Retina International Avril Daly podkreśliła konieczność zmian systemu opieki, w ramach której finansowanie badań i wsparcie, decyzje i polityka opieki zdrowotnej nie mogą koncentrować się wyłącznie na tym, jak często pacjenci odwiedzają szpital lub wchodzą w interakcje z systemami opieki zdrowotnej. Bardzo ważny jest wpływ choroby na społeczeństwo i jakość życia (utrata pracy, obciążenie opiekuna i utrata dobrego samopoczucia).
Podsumowując, konferencja Euretina 2024 w Barcelonie zgromadziła światowych ekspertów, aby podkreślić najnowocześniejsze osiągnięcia w zakresie badań i terapii chorób siatkówki, w tym terapii genowej, optogenetyki, biomarkerów i systemów ciągłego dostarczania leków. Dyskusje podkreślały znaczenie zajmowania się obciążeniami pacjentów i opiekunów, zdrowiem psychicznym i wpływem na społeczeństwo, przy jednoczesnym promowaniu podejść opieki skoncentrowanej na pacjencie i opartej na wartościach.
Dzięki uprzejmości Retina International
Tłumaczenie i opracowanie Anna Wszołek Listopad 2024 r.
