Badania genetyczne dla dziedzicznych zwyrodnień siatkówki (IRD) w Europie
Diagnoza genetyczna jest niezbędna, aby pacjenci z IRD mogli zostać uwzględnieni w badaniach naukowych i klinicznych oraz w dostępie do nowych terapii. Retina International przeprowadziła porównanie ścieżek skierowań, poradnictwa genetycznego, ubezpieczeń, wiedzy o testach genetycznych oraz preferowanych metod testowania. Uwzględniono dane od 19 kluczowych informatorów w 19 państwach europejskich.
Główne wyniki przeglądu:
• Dostęp do badań genetycznych dla IRD różni się w poszczególnych krajach UE pod względem świadomości, dostępności i ubezpieczeń
• W niektórych krajach poradnictwo genetyczne nie jest prowadzone
• Poziom świadomości korzyści z testów genetycznych w IRD wśród pracowników służby zdrowia i pacjentów jest stosunkowo niski
Co to oznacza dla pacjentów:
Coraz to nowe terapie IRD wymagają, aby wszyscy pacjenci z tą chorobą przeszli badania genetyczne. W krajach, w których nie wykonuje się badań lub nie są one objęte żadnym mechanizmem trzeba je pilnie zintegrować z systemami opieki zdrowotnej.
XOLARIS: 24-miesięczne, prospektywne badanie naturalnej historii 201 uczestników z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki związanym z chromosomem X i RPGR
Obecnie nie ma zatwierdzonych metod leczenia XLRP i bardzo potrzebne są nowe i skuteczne terapie mające na celu zatrzymanie lub zmniejszenie postępu choroby.
Prowadzone są badania kliniczne 4 terapii genowych dla XLRP. Opublikowane wyniki jednego z nich podkreśliły potrzebę lepszego zrozumienia naturalnej historii XLRP i zbadania miar wyników, które prawdopodobnie będą znacznie gorsze w typowych okresach trwania badań klinicznych.
Badanie XIRIUS oceniało skuteczność i bezpieczeństwo podsiatkówkowej iniekcji terapii genowej BIIB112 po witrektomii u pacjentów z XLRP.Chorzy zostali poddzieleni na grupy na podstawie wyników najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) na początku badania. Wszyscy przeszli 7 ocen klinicznych w ciągu 24 miesięcy. Głównymi miarami wyników były zmiany w stosunku do wartości wyjściowych: BCVA, wrażliwości siatkówki, ostrości wzroku przy niskiej luminacji (LLVA), stabilności fiksacji, wrażliwości na kontrast, w polu widzenia, pomiarach anatomicznych, 25-elementowym kwestionariuszu funkcji wzrokowych (VFQ-25), w ciśnieniu śródgałkowym i zdarzeniach niepożądanych (AEs).
Chociaż badanie nie osiągnęło swojego głownego punktu końcowego, zaobserwowano pozytywne trendy w drugorzędowych punktach końcowych, takich jak ostrość wzroku, co potwierdza potrzebę korekty punktów końcowych badań klinicznych.
Główne ustalenia:
– W podgrupie o niższej BCVA wrażliwość siatkówki w badanym oku na początku badania była niższa niż w podgrupie o wyższej BCVA
– W ciągu 24 miesięcy zaobserwowano niewielkie zmiany w BCVA, wrażliwości siatkówki, LLVA, fiksacji, wrażliwości na kontrast i wynikach fotografii dna oka
– Nie było żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych ze strony oczu, a większość z nich miała charakter łagodny lub umiarkowany.
Co to oznacza dla pacjentów:
Ustalenia te dostarczają przydatnych spostrzeżeń na temat najbardziej odpowiednich projektów badań, miar wyników i punktów końcowych dla przyszłych badań terapii XLRP. Wobec powolnego tempa postępu choroby i niewielkich zmian w miarach wyników w ciągu 2 lat, interwencje terapeutyczne powinny w idealnym przypadku wykazywać poprawę funkcji wzrokowej, a nie jej utrzymanie. Badania kliniczne skuteczności terapii powinny trwać ponad 3 lata.
Ponadto badania kliniczne powinny wykorzystywać najbardziej czułe wyniki. Liczba uczestników musi być wystarczająca do wykrywania niewielkich zmian oraz uwzględniać wiek i to, czy uczestnik znajduje się na szybszym etapie postępu choroby.
Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem
Rola czynników odżywczych w przejściu od wczesnego do średniego i późnego stadium AMD – analiza prospektywna
Wiele badań naukowych podkreśla wkład czynników, które zwiększają tempo postępu AMD. Liczne modele predykcyjne mogą zidentyfikować pacjentów z większym prawdopodobieństwem rozwoju zaawansowanego AMD. Ale brakuje informacji na temat czynników predykcyjnych we wcześniejszych stadiach choroby.
Autorzy tego badania postawili sobie za cel zbadanie postępu od wczesnego i średniego AMD do wyższych, niezaawansowanych i zaawansowanych stadiów. Przeanalizowali, czy modyfikowalne czynniki odżywcze, o których wiadomo, że są związane z postępem do zaawansowanego AMD, są również związane z tymi przejściami niezależnie od innych czynników ryzyka. Odkryli korzystne powiązania między spożyciem zielonych warzyw liściastych, ryb i kwasów tłuszczowych omega-3, a opóźnieniem przejścia od wczesnego lub pośredniego AMD do fazy o wyższym stopniu zaawansowania.
Liczne badania podkreśliły wkład czynników, które podnoszą tempo postępu AMD. Należą do nich wiek, palenie tytoniu, podwyższone BMI, brak ćwiczeń, niskie wykształcenie, dieta, biomarkery zapalne, wyjściowy stan plamki, rodzinna historia AMD i warianty genetyczne istotnie związane z AMD. Opracowano modele predykcyjne uwzględniające wiele z tych czynników, aby przewidzieć, u których pacjentów rozwinie się zaawansowane AMD. Autorzy badania przeanalizowali dane z badania klinicznego Age-Related Eye Disease Study (AREDS) i szanse przejścia do choroby o wyższym nasileniu w ciągu 5 lat. Ocenili zarówno wpływ poszczególnych grup żywności, jak i łączny wpływ czynników dietetycznych na postęp choroby.
Kluczowe ustalenia:
– Badanie wykazało korzystne powiązania między spożyciem zielonych warzyw liściastych, ryb i składników odżywczych luteiny, zeaksantyny (LZ) i kwasów tłuszczowych omega-3 (ω-3 FA) a późniejszym przejściem z wczesnego lub pośredniego AMD do stadium o wyższym nasileniu.
– Umiarkowane spożycie tych poszczególnych składników odżywczych wiązało się ze wskaźnikiem postępu do wyższego nasilenia AMD niższym o15-25% w porównaniu z brakiem lub niskim spożyciem tych składników.
– Ponadto osoby spożywające ponad 2,7 porcji zielonych warzyw liściastych oraz co najmniej dwie ryby tygodniowo mają niższy wskaźnik wyższego nasilenia AMD w ciągu 5 lat w porównaniu do osób o niższym spożyciu, niezależnie od innych czynników ryzyka.
– Skumulowana częstość przejścia w okresie 5 lat była wyższa u osób, które nie przestrzegały tych zaleceń dietetycznych i była nawet o 41% niższa u osób, które spożywały dużo żywności obu rodzajów.
Co to oznacza dla pacjentów:
Dowiedziono, że wzbogacanie diety o takie produkty spożywcze, jak ciemnozielone warzywa liściaste (szpinak – surowy lub gotowany, jarmuż, kapusta włoska, liście gorczycy, liście rzepy), produkty bogate w luteinę i zeaksantynę (groszek, cukinia, kukurydza, dynia, brukselka, brokuły, szparagi, sałata, marchew, żółtka jaj) oraz tłuste ryby pieczone lub grillowane (łosoś, tuńczyk, sardynka, makrela i pstrąg) bogate w EPA/DHA jest korzystne.
Badanie podkreśla również potrzebę bardziej holistycznego podejścia do opieki nad pacjentem, w ramach którego specjaliści ds. opieki okulistycznej aktywnie interweniują na wcześniejszych etapach AMD, opóźniając przejście do stadiów niezaawansowanych i zaawansowanych. To prowadzi do lepszych wyników leczenia pacjentów, zachowania wzroku i poprawy ogólnej jakości życia.
Efekty systemowe doszklistkowej iniekcji anty-VEGF u pacjentów z AMD: wieloośrodkowe badanie w warunkach rzeczywistych
Doszklistkowa iniekcja (IVI) środków anty-VEGF jest obecnie złotym standardem leczenia AMD. Jednak porównanie skuteczności i ogólnoustrojowych działań niepożądanych między trzema zatwierdzonymi lekami (bevacizumabem, ranibizumabem i afliberceptem) są ograniczone.
Autorzy badaniaprzeanalizowali wieloośrodkową bazę danych z Tajwanu i zidentyfikowali nowe osoby leczone bevacizumabem, ranibizumabem i afliberceptem w latach 2014–2019. Wyniki badania potwierdzają bezpieczeństwo użycia tych środków u pacjentów z AMD. Wszystkie trzy środki anty-VEGF miały niską i porównywalną liczbę poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych, niewydolności serca, zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, poważnych krwawień, hospitalizacji i zgonów z wszystkich przyczyn. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w długoterminowych zmianach skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, lipoprotein o niskiej gęstości, szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej i aminotransferazy alaninowej.
Leczenie AMD za pomocą IVI zapewnia, że w połączeniu z barierą krew-oko środki anty-VEGF są dostarczane w wystarczającym stężeniu i czasie, jednak nadal może wystąpić dyfuzja ogólnoustrojowa. Ponadto, często konieczne jest powtarzanie wstrzyknięć, ponieważ AMD jest chorobą przewlekłą. Dlatego skumulowana dawka może wpływać na barierę metaboliczną i powodować ogólnoustrojowe działania niepożądane (SAE) w dłuższym czasie. Środki anty-VEGF stosowane w IVI wykazały dobre profile bezpieczeństwa ogólnoustrojowego w większości opublikowanych badań. Badania obserwacyjne w warunkach rzeczywistych pozostają ograniczone, a większość porównuje tylko dwa z trzech środków anty-VEGF.
Kluczowe ustalenia:
– Aflibercept, bevacizumab i ranibizumab wykazały dobry profil bezpieczeństwa w rutynowych badaniach
– Trzy grupy leczone wykazały niską i porównywalną częstość: zgonów z wszystkich przyczyn, niewydolności serca, MACE, poważnych krwawień i zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Ponadto zaobserwowane różnice w zmianach SBP, DBP, LDL, eGFR i ALT w długim okresie pozostały porównywalne.
Co to oznacza dla pacjentów:
Dane te dostarczają dowodów na to, że te terapie anty-VEGF są skutecznymi i dobrze tolerowanymi lekami, które można bezpiecznie przepisywać pacjentom z AMD.
Pierwsza faza badania terapii genowej JNJ-81201887 przy zaniku geograficznym wtórnym do AMD
Badaniu poddano terapię polegającą na doszklistkowym wstrzyknięciu JNJ-81201887 u pacjentów z GA wtórnym do AMD. Ta terapia jest oparta na AAV-2 i uważa się, że leczy GA poprzez przywrócenie związanego z błoną białka CD59 i zablokowanie tworzenia kompleksu atakującego błonę (MAC), ostatniej części szlaku dopełniacza, który jest powiązany z patogenezą AMD i GA.
Badanie fazy I spełniło swój główny cel, jakim było ustalenie bezpieczeństwa. Wszystkie trzy dawki w badaniach wykazały możliwy do opanowania profil bezpieczeństwa po 24 miesiącach obserwacji. Obserwowany profil bezpieczeństwa był zgodny z chorobą i badaną terapią, bez ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych związanych z JNJ-81201887.
Obecnie w USA są dwie terapie zatwierdzone przez FDA do leczenia GA. Oba inhibitory dopełniacza wymagają ciągłych iniekcji doszklistkowych co miesiąc lub dwa, co stanowi znaczne obciążenie zarówno dla pacjentów, jak i okulistów ze względu na częste wizyty w klinice i potencjalne działania niepożądane.
Firma Johnson and Johnson opracowała potencjalną jednorazową terapię GA w postaci iniekcji doszklistkowej JNJ-81201887 (JNJ-1887). Jest to rekombinowany wirus związany z adenowirusem serotypu 2, który aktywuje rozpuszczalną formę CD59. To naturalne białko błonowe, które hamuje tworzenie kompleksu atakującego błonę (MAC), czyli ostatnią część szlaku dopełniacza. Dotychczasowe badania sugerują, że przywrócenie CD59 i zahamowanie tworzenia MAC może być odpowiednim celem leczenia GA.
Kluczowe ustalenia:
– JNJ-81201887 był dobrze tolerowany we wszystkich kohortach, bez działań niepożądanych ograniczających dawkę. W badaniu nie wystąpiły żadne poważne lub ogólnoustrojowe działania niepożądane związane z interwencją.
– Ogółem 5 z 17 pacjentów (29%) doświadczyło łagodnego zapalenia oka związanego z leczeniem, a działania niepożądane ustąpiły u 4 z 5 pacjentów po miejscowym podaniu sterydów lub obserwacji. Jedno nierozwiązane zdarzenie zapalenia ciała szklistego, leczone obserwacją, wystąpiło u pacjenta z niezwiązanym śmiertelnym AE. Nie zgłoszono żadnego zapalenia wnętrza gałki ocznej ani nowo powstałej neowaskularyzacji naczyniówki.
– Tempo wzrostu zmian zanikowych geograficznych było podobne we wszystkich kohortach w ciągu 24 miesięcy. W przypadku oczu leczonych dużą dawką, tempo wzrostu zmian GA wykazywało ciągły spadek przez 24 miesiące, ze zmniejszeniem średniego wzrostu pierwiastka kwadratowego zmian; od 0,211 mm w miesiącach od 0 do 6 do 0,056 mm w miesiącach od 18 do 24.
Niektóre ograniczenia badania:
– Ponieważ było to badanie otwarte z głównym celem bezpieczeństwa i tolerancji, nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków na temat potencjalnej skuteczności tego leczenia.
– Chociaż w tym badaniu nie zaobserwowano odpowiedzi immunologicznej na wektor adenowirusowy, wyniki takie jak hipotonia, obniżone ciśnienie wewnątrzgałkowe lub wady transiluminacji tęczówki będą musiały być monitorowane w badaniu uzupełniającym fazy II.
Co to oznacza dla pacjentów:
Skuteczne, jednorazowe leczenie będzie korzystne dla pacjentów z GA, ponieważ długotrwałe przestrzeganie terapii wymagających częstych wstrzyknięć doszklistkowych może być trudne. JNJ-81201887 jest obecnie oceniany w badaniu uzupełniającym fazy II u pacjentów z GA (identyfikator ClinicalTrials.gov, NCT05811351). Dodatkowe dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy 2b będą ważne dla lepszego zrozumienia potencjalnych korzyści i ryzyka stosowania JNJ-1887 w leczeniu pacjentów z GA.
Dzięki uprzejmości Retina International
Tłumaczenie i opracowanie Anna Wszołek Wrzesień 2024 r.
