W dorocznym spotkania Euretina w Amsterdamie wzięło udział 8 000 zarejestrowanych osób.
Oto niektóre z kluczowych wydarzeń konferencji, dotyczące chorób interesujących dla pacjentów:
Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD)
Profesor Frank G. Holz przedstawił wyniki badania GALE, będącego kontynuacją badań OAKS i DERBY finansowanych przez Apellis Pharmaceuticals. W badaniu GALE oceniano skuteczność leku Pegcetacoplan w leczeniu atrofii geograficznej. Wykazano, że w grupie leczonej po 30 miesiącach nastąpiła redukcja wzrostu uszkodzeń GA aż do 31%. W ciągu pierwszych 6 miesięcy badania GALE w grupie otrzymującej zastrzyki co drugi miesiąc wystąpiło mniej zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującą zastrzyki co miesiąc. Jako przyczynę sponsor zidentyfikował użycie igły nr 19.
Dr Magda Meester z Erasmus Medical Centre w Holandii przedstawiła biodostępność luteiny i zeaksantyny w suplementach AMD. Stwierdziła, że miękkie kapsułki żelowe zapewniają większą biodostępność niż tabletki z twardą powłoką, które są powszechnie przepisywane przez lekarzy okulistów. Tak się dzieje, ponieważ kapsułki softgel mają najwyższą odporność na utlenianie. Dr Meester zasugerowała, że producenci, klinicyści i pacjenci powinni być świadomi tego odkrycia. Należy zauważyć, że ustalenia te oparto na małej próbie zdrowych uczestników, dlatego konieczne mogą być dalsze badania.
Dr Paolo Lanzetta z Uniwersytetu w Udine we Włoszech przedstawił wyniki III fazy badania klinicznego PULSAR, trwającego 60 i 96 tygodni. W badaniu porównano skuteczność trzech schematów leczenia – 2 mg Afliberceptu co 8 tygodni, 8 mg Afliberceptu co 12 tygodni i 8 mg Afliberceptu co 16 tygodni. Badanie wykazało, że poprawa ostrości wzroku i profil bezpieczeństwa we wszystkich trzech ramionach leczenia były podobne. Jeśli odkrycie to zostanie zastosowane w praktyce, będzie miało wpływ na zmniejszenie obciążenia związanego z leczeniem pacjentów z AMD.
Prof. Frank G. Holz przedstawił wyniki 24-miesięcznego badania I fazy dotyczącego terapii genowej JNJ-81201887 (JNJ-1887), stosowanej w leczeniu atrofii geograficznej (GA), podawanej w postaci pojedynczego wstrzyknięcia do ciała szklistego. Leczenie było dobrze tolerowane we wszystkich grupach dawkowania, wykazało możliwy do opanowania profil bezpieczeństwa i wykazało potencjalne zmniejszenie tempa wzrostu zmian w GA. Widać potrzebę dalszych badań nad lekiem jako realną opcją leczenia GA wtórnego do suchego AMD.
Prof. Anat Lowenstein z Tel Aviv Medial Center w Izraelu przedstawił wyniki programu barometru nAMD z 77 klinik w 24 krajach, z udziałem pacjentów, świadczeniodawców i personelu klinik. Badanie wykazało, że regularne leczenie anty-VEGF, choć skuteczne, jest uciążliwe, prowadzi do nieprzestrzegania zaleceń, a w konsekwencji negatywnie wpływa na długoterminowe wyniki wizualne. Kluczowe ustalenia wskazują na potrzebę wydłużenia odstępów między zabiegami, lepszej edukacji pacjentów, oraz zwiększenia możliwości kliniki w zakresie poprawy przestrzegania zaleceń i skuteczniejszego leczenia nAMD.
Dr Diana Do przedstawiła wyniki badania LIGHTSITE III, w którym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność terapii fotobiomodulacją o wielu długościach fali (PBM) z wykorzystaniem systemu dostarczania światła LumiThera Valeda® w leczeniu suchego AMD, w ramach badania przeprowadzonego w 10 klinikach w USA. W ciągu 24 miesięcy 100 pacjentów z suchą postacią AMD poddano leczeniu PBM lub aktywnej procedurze pozorowanej, wykazując statystycznie istotną poprawę ostrości wzroku z najlepszą korekcją (BCVA) po 13 miesiącach, z przyrostem o 5,4 litery w porównaniu z wartością wyjściową po leczeniu PBM i wzrost o 5,9 litery po 24 miesiącach. W badaniu stwierdzono, że terapia PBM o wielu długościach fal firmy Valeda jest obiecująca jako nieinwazyjna opcja leczenia suchej postaci AMD, wykazując trwałą poprawę kliniczną i anatomiczną, zmniejszenie postępu zaniku geograficznego i utrzymanie korzystnego profilu bezpieczeństwa.
Dziedziczne choroby siatkówki (IRD)
Prof. Isabelle Audo z Francji przedstawiła rzeczywiste dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności voretigenu neparwowek (VN) w leczeniu IRD związanej z RPE65 (badanie PERCEIVE). Wyniki obserwacji po 3 latach wykazały, że nastąpiła znacząca poprawa wrażliwości wzrokowej, ale nie było zmiany w najlepiej skorygowanej ostrości wzroku. Pod względem bezpieczeństwa najczęstszym zdarzeniem niepożądanym (24%) był zanik naczyniówki i siatkówki – częstość występowania wzrosła prawie dwukrotnie w porównaniu do okresu po 2 latach (~13%). Jednakże zanik nie wpływał na funkcjonowanie wzroku. VN wykazał spójny profil bezpieczeństwa, przy czym u większości pacjentów stwierdzono poprawę wrażliwości pola widzenia pomimo zaniku naczyniówki i siatkówki u niektórych uczestników.
Dr Victor Gonzalez z USA przedstawił projekt i użyteczność dwóch nowych punktów końcowych badań klinicznych, które można potencjalnie wykorzystać w badaniach nad terapią genową w dziedzicznych dystrofiach siatkówki. Test wieloluminancji Y-Mobility (MLYMT) i test wieloluminancji kształtu (MLSDT) nadają się do badań klinicznych, do których mają być włączeni pacjenci z ostrością wzroku mniejszą niż 6/60. MLYMT może służyć jako wiarygodny i trafny główny punkt końcowy w ocenie widzenia funkcjonalnego u pacjentów ze znacznym niedowidzeniem. Testy te są jest obecnie stosowane w trwających badaniach klinicznych RESTORE i STARLIGHT nad terapią MCO-010. Jest to doszklistkowa, niezależna od urządzenia i od genów terapia optogenetyczną, ukierunkowana na komórki dwubiegunowe siatkówki w celu przywrócenia wzroku.
Dr Astrid Plomp z Centrum Medycznego Erasmus przedstawiła znaczenie poradnictwa genetycznego w przypadku IRD oraz potrzebę a wielodyscyplinarnego zespołu w diagnostyce i leczeniu IRD.
Prof. Elfride de Barre z Uniwersytetu w Gandawie w Belgii przedstawiła dostępne strategie badań genetycznych w kierunku IRD i udzieliła wskazówek dotyczących wyboru odpowiedniego testu.
Dr Frouke Coppieters z Uniwersytetu w Gandawie w Belgii przedstawił aktualne techniki manipulacji genami w przypadku IRD, w tym przydatność każdej z technik w zależności od stadium choroby, rodzaju mutacji i dostępności żywych komórek w siatkówce.
Prof. Rob Collin z Radboud UMC w Holandii pięknie przedstawił wyzwania i przyszłe możliwości badań klinicznych opartych na terapii genowej w IRD na konkretnym przykładzie terapii oligonukleotydami antysensownymi. Antysensowne oligonukleotydy stają się obiecującą terapią IRD. Ta strategia terapeutyczna różni się od terapii polegających na wzmacnianiu genów w tym sensie, że ich celem nie jest manipulowanie genem, ale próba skorygowania mechanizmu składania premRNA podczas procesu translacji dwuniciowego DNA na jednoniciowy RNA. Przyczyną nieosiągnięcia klinicznych punktów końcowych w badaniach klinicznych fazy 2/3 była różnica w schemacie dawkowania (częstotliwość i ilość) pomiędzy badaniem fazy 1 i fazy 2 w porównaniu z badaniem fazy 2/3 oraz wybór grupy kontrolnej.
Prof. Dominik Fischer z Uniwersytetu Oksfordzkiego podkreślił znaczący wzrost wrażliwości i ruchomości siatkówki u pacjentów otrzymujących terapię genową Voretigene Neparvovec w porównaniu z osobami nieleczonymi. Badania kliniczne fazy3 wykazują, że efekty leczenia utrzymują się co najmniej przez rok. Trwałość efektu leczenia jest obiecująca, o czym świadczą dowody utrzymujące się do 7,5 roku, dzięki stabilnej integracji genów terapeutycznych w niedzielących się komórkach siatkówki. Prelegent zauważa jednak, że wczesna interwencja jest kluczowa. Późniejsze leczenie poprawia wzrok, ale nie zatrzymuje degeneracji fotoreceptorów.
Dr Jasmina Kapetanovic z Uniwersytetu Oksfordzkiego szczegółowo opisała badania dotyczące terapii genowych naczyniówki i XLRP, które wykazały pewne pozytywne tendencje, ale nie osiągnęły głównych punktów końcowych, co wskazuje na złożoność leczenia w zaawansowanych stadiach. Wczesna interwencja w przypadku chorób takich jak naczyniówka może zachować wzrok, ale w celu potwierdzenia skuteczności potrzebne są długoterminowe badania. Również chirurgia robotyczna jest obiecującą metodę poprawy precyzji podawania podsiatkówkowej terapii genowej.
Prof. Bart Le Roy uzasadnił potrzebę badania historii naturalnej i stosowania mierników wyników skupionych na pacjencie, takich jak w badaniu PROM, które odzwierciedlałyby prawdziwy wpływ leczenia dziedzicznych chorób siatkówki na codzienne czynności: rozpoznawanie obiektów, czytanie i mobilność. Prof. Leroy podkreśliła również znaczenie współpracy między pacjentami, przemysłem i organami regulacyjnymi oraz jest zwolennikiem innowacyjnych podejść badawczych, które uwzględniają istniejącą wiedzę, a jednocześnie kwestionują normy w celu poprawy punktów końcowych badań klinicznych.
Retrospektywne badanie historii naturalnej pacjentów z Ameryki Północnej z rozszczepem siatkówki sprzężonym z chromosomem X (XLRS) przedstawił dr Beau J. Fenner z Singapuru. Chociaż ostrość wzroku (VA) pozostawała stabilna w czasie, odwarstwienie siatkówki (RD) prowadziło do gorszych wyników, a leczenie miało ograniczoną skuteczność w poprawie VA. Optyczna koherentna tomografia (OCT) wykazała, że u wszystkich oczu do 20. roku życia rozwinął się zanik zewnętrznej siatkówki (ORA), a w przypadku oczu z zerową mutacją RS1 ryzyko utraty wzroku było wyższe. Badanie sugeruje, że terapie genowe XLRS mogą wymagać nowych miar wyników ze względu na minimalną korelację między oczami i podkreśla potrzebę opracowania lepszych opcji leczenia wykraczających poza obecne leczenie za pomocą inhibitorów anhydrazy węglanowej i chirurgii rzadkich chorób.
Podczas sesji poświęconej wyzwaniom regulacyjnym w zakresie innowacyjnych terapii dziedzicznych chorób siatkówki dr Dan Chung z firmy Spark Therapeutics wspomniał, jak trudna jest równowaga pomiędzy opracowaniem klinicznie znaczących i bezpiecznych punktów końcowych, które mogą być zatwierdzone przez organy regulacyjne a ograniczeniami finansowymi, szczególnie w przypadku małych firm biotechnologicznych o ograniczonych funduszach. Branża stoi przed decyzjami, czy wprowadzić innowacje w zakresie nowych punktów końcowych, które wymagają walidacji i mogą być bardziej uciążliwe dla pacjentów, czy też oprzeć się na już istniejących. Wszystko to ma miejsce przy jednoczesnym przezwyciężaniu rozbieżności między głównymi agencjami regulacyjnymi, takimi jak FDA i EMA, w zakresie projektowania badań. Ostatecznie postęp w opracowywaniu leków to wspólny wysiłek przemysłu, środowisk akademickich, organów regulacyjnych i pacjentów, wymagający ciągłego dialogu i ewentualnie alternatywnych strategii finansowania w celu wsparcia kosztownego procesu prowadzenia wielu solidnych badań klinicznych.
Dyrektor generalna Retina International, Avril Daly, przedstawiła perspektywę pacjentów dotyczącą wyzwań, aby uzyskać dostęp do zaawansowanych terapii IRD, i zaprasza partnerów branżowych i akademickich do współpracy z pacjentami, aby osiągnąć wspólny cel. Avril podkreśliła również różnicę między funkcją wzroku a widzeniem funkcjonalnym i wyjaśniła, dlaczego pacjenci muszą znajdować się w centrum uwagi podczas projektowania badań klinicznych i punktów końcowych. Avril podkreśliła ponadto to, co pacjenci z IRD uważają za istotne – w wielu przypadkach stabilność widzenia lub opóźnienie postępu utraty wzroku może mieć dla nich ogromne znaczenie.
Doktor Jane Moseley z Europejskiej Agencji Medycznej przedstawiła ogólny zarys kryteriów zatwierdzania przez organy regulacyjne nowych terapii. W odniesieniu do IRD przyznała, że najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) nie zawsze jest najodpowiedniejszym pierwszorzędowym punktem końcowym. Niezwykle istotne jest efektywne wykorzystanie wszystkich dostępnych informacji, faworyzując funkcjonalne, a nie strukturalne punkty końcowe i preferując wartości średnie od dychotomicznych. Niezbędne jest głębokie zrozumienie właściwości pomiarowych punktu końcowego – takich jak zmienność w spektrum ciężkości choroby, możliwość zastosowania w różnych grupach wiekowych, potencjalne efekty uczenia się i zmiany poznawcze. Ponadto znaczenie kliniczne i minimalna klinicznie istotna różnica powinny być jasne, a nie tylko statystycznie znaczące. Należy wziąć pod uwagę lata zdobytej jakości widzenia, a także kompleksowy pogląd obejmujący modelowanie i integrację innych wskaźników wydajności i wyników zgłaszanych przez pacjentów. Rośnie świadomość znaczenia stabilizacji funkcji wzrokowej, co wymaga jasnej definicji stabilizacji i określenia czasu niezbędnego do jej wykazania. Zaproponowano alternatywne pierwszorzędowe punkty końcowe, takie jak badanie wrażliwości i ruchliwości siatkówki. Proces doradztwa naukowego Agencji Lekowych (IZ) stanowi cenną szansę dla zainteresowanych stron w celu omówienia i potencjalnej walidacji tych alternatywnych punktów końcowych w ramach formalnego doradztwa lub procedury kwalifikacyjnej dostosowanej do konkretnych kontekstów.
Na koniec prof. Robert MacLaren przedstawił kilka pomysłów, w jaki sposób można uzasadnić wykorzystanie istniejącego punktu końcowego w określonych warunkach, zminimalizować koszty badań klinicznych oraz potrzebę projektowania nowych punktów końcowych, które odzwierciedlają doświadczenia pacjentów.
Dzięki uprzejmości Retina International
Tłumaczenie i opracowanie Anna Wszołek Grudzień 2023 r.
